铂类药物（如顺铂）是最常用的细胞毒性抗癌药之一。它们通过在整个基因组中造成 DNA 损伤，抑制快速分裂细胞的 DNA 复制，从而杀死癌细胞。然而，这些药物同样会损伤有丝分裂后的终末分化细胞（如神经元和内耳毛细胞），导致剂量限制性的严重副作用——周围神经病变和耳毒性。目前，我们对于铂类或烷化剂造成的 DNA 损伤如何杀死有丝分裂后细胞知之甚少，因而也缺乏预防或减轻这些化疗毒性作用的明确方法。

顺铂与核苷酸碱基共价结合，主要形成相邻嘌呤之间的链内交联（约占90-95%的损伤），少数形成大体积单加合物（约5%）或链间交联（约2%）。这些 DNA 加合物扭曲双螺旋，阻断 DNA 复制和转录。细胞主要通过核苷酸切除修复（NER）清除这些损伤。NER 有两个亚通路：全基因组修复（GG-NER）和转录偶联修复（TC-NER）。TC-NER 专门清除阻断转录的损伤，由 CSB 蛋白识别停滞的 RNA 聚合酶启动；GG-NER 则在整个基因组中由 XPC 蛋白识别损伤。两个通路最终汇聚到核心 NER 复合物，切除含损伤的约26个核苷酸的 DNA 片段，然后通过 DNA 合成和连接填补缺口。

NER 的研究多基于紫外线（UV）诱导的 DNA 损伤。在快速分裂的细胞中，GG-NER 对生存贡献更大；而在有丝分裂后体细胞（如神经元）中，TC-NER 占据主导地位。神经元倾向于将修复活性集中在活跃转录的基因上，而忽略基因间区域的损伤。但这是否意味着 GG-NER 在神经元中完全不活跃？其活性程度如何？分化过程中从 GG-NER 向 TC-NER 的转变机制仍不清楚。

一项新的研究阐明了顺铂损伤在有丝分裂后神经元中的修复过程，并发现 NER 反而导致了这些细胞的死亡——原因是修复过程中消耗了细胞内有限的脱氧核苷三磷酸（dNTP）库。TC-NER 首先在活跃基因的转录链上清除转录阻断性损伤，消耗了有限的 dNTP。随着 dNTP 耗竭，GG-NER 在全基因组范围内继续修复，但因缺乏 dNTP 无法完成缺口填补，导致大量毒性双链断裂（DSB）积累，最终引发细胞死亡。

通过药物或遗传手段补充 dNTP，可显著提高神经元对顺铂的抵抗性，并减轻顺铂处理小鼠的神经病变。因此，研究者提出：核苷酸补充是一种保护患者免受化疗所致有丝分裂后组织副作用的策略。

这项研究的主要发现包括：（1）TC-NER 优先消耗 dNTP：在顺铂处理下，神经元首先通过 TC-NER 修复活跃基因中的损伤。这一过程迅速消耗了细胞内原本就很低的 dNTP 库（神经元不分裂，平时不需要大量 dNTP）。

（2）dNTP 耗竭后，GG-NER 导致致命性 DNA 断裂：当 dNTP 不足时，GG-NER 在全基因组范围内切除损伤后无法完成修复合成，产生大量难以修复的 DNA 缺口和双链断裂，触发细胞死亡。

（3）敲除 GG-NER（XPC 缺失）可提高神经元存活：有趣的是，单独缺失 GG-NER（而非 TC-NER）能显著减轻顺铂诱导的神经元死亡。这是因为 GG-NER 活性虽然总体低于 TC-NER，但由于其作用范围覆盖全基因组（两条链），在 dNTP 耗竭时更容易产生致命的双链断裂。

（4）补充脱氧核苷（dN）可保护神经元：在体外，向神经元培养液中添加脱氧核苷（dN）可提高其 dNTP 水平，减少 DNA 断裂，增强对顺铂的抵抗力。在体内，通过遗传手段提高小鼠 dNTP 水平或外源性补充 dN，可减轻顺铂诱导的神经病变，且不影响顺铂对快速分裂的癌细胞的杀伤效果。

（5）NER 完全缺失最终仍导致死亡：完全阻断 NER 虽避免了修复引起的 DNA 断裂，但未修复的损伤会持续阻断转录，约4天后也会导致神经元死亡。因此，补充 dNTP 才是更优策略。

该研究还提示，神经元中 dNTP 水平低可能也与正常衰老和神经退行性疾病有关。随着年龄增长，内源性或外源性 DNA 损伤累积，dNTP 不足可能导致神经元死亡频率增加。

这项研究的局限性

细胞毒性化疗药物在它们对细胞造成的DNA损伤类型上彼此不同。虽然这项关于顺铂的研究为理解DNA结合剂如何对神经元产生毒性奠定了基础，但不同的化疗药物可能通过其他机制对神经元产生毒性。此外，研究者确定增加核苷酸库是减轻铂类药物诱导的小鼠神经病变的一种策略。尽管这可能会改善神经元健康，但顺铂对免疫系统的影响也可能独立地促成神经病变。最后，核苷酸库增加对其他神经毒性表型（如耳毒性）的影响应在未来的研究中加以探究。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

William J. Nathan et al, DNA repair drives cisplatin-induced neuronal death, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.025.