一项由威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员领导的研究表明，一种新技术使科学家能够在单细胞中绘制转录因子及其他调控蛋白的 DNA 结合位点，这些蛋白质控制着基因的活性。该技术相比现有方法具有关键优势，有望成为生物学家研究健康和疾病状态下细胞的有力新工具。

这种新方法名为“D&D-seq”，它利用抗体将一种 DNA 编辑酶带到目标蛋白附近，从而使研究人员能够记录该蛋白与 DNA 相互作用的位置。

该技术的描述论文发表在《细胞》（Cell）杂志上，研究表明它克服了当前用于绘制蛋白质-DNA 相互作用图谱的技术的关键缺点，并且是同类技术中首个可以轻松整合到高通量、单细胞“多组学”工作流程中的方法。

“许多研究之所以受阻，是因为我们没有合适的工具在单细胞中绘制 DNA-蛋白质相互作用图谱；现在我们有了这样的工具，大家感到无比兴奋——这确实是一项基础性的技术突破。”该研究的共同资深作者Dan Landau博士说。他是威尔康奈尔医学院的 Bibliowicz 家族医学教授，也是 Sandra and Edward Meyer 癌症中心和 Englander 精准医学研究所的成员，同时还是纽约基因组中心的核心教员。

该研究的另一位共同资深作者是Ivan Raimondi博士，他是 Landau 实验室的高级分子生物学家和研究创新主任。Wei-Yu Chi（威尔康奈尔医学研究生院的博士生）和Sang-Ho Yoon（Landau 实验室的医学博士后助理）是该论文的共同第一作者。

为什么绘制调控组很重要

多组学是指对细胞内不同层面的信息进行联合分析，包括 DNA 序列（基因组）、基因活性模式（转录组）和蛋白质群体（蛋白质组）。所谓的调控组（regulome）涵盖了转录因子及其他与 DNA 结合以“开启”或“关闭”基因的蛋白质。

已知这些调控蛋白在生物学中至关重要。遗传学研究中发现的大部分疾病风险热点都位于转录因子结合位点。然而，在细胞（包括从患者体内获取的原代细胞）中绘制实际转录因子 DNA 结合事件的现有工具存在显著局限性。

这些局限性包括：对弱或瞬时结合事件的相对不敏感性，以及与其他标准多组学工具的不兼容性——这种不兼容性可能使人们难以全面了解某个基因或基因网络是如何被调控的。

D&D-seq 方法的工作原理

D&D-seq 的名称来源于将目标蛋白质与一种脱氨酶“对接”（docking），然后进行常规测序（sequencing）。即使脱氨酶连接的目标蛋白与 DNA 发生瞬时结合，也会留下一个可在测序数据中检测到的标记。

“DNA 是一种了不起的、用于记录和存储信息的分子，我们正利用这一特性为我们服务。”Raimondi博士说。

研究人员通过使用 D&D-seq 绘制了几种转录因子以及染色质重塑蛋白（这些蛋白通过局部打开或关闭 DNA 的扭曲结构来影响基因活性）的结合位点，展示了该技术的潜力。

揭示疾病机制与治疗方法

演示实验包括绘制血细胞中一个关键转录因子的 DNA 结合位点，比较了带有和不带有一种常见白血病突变的细胞——从而使研究人员能够详细观察该突变如何改变转录因子结合。

“我们正在进入一个医学新时代，转录因子和其他基因活性调节因子将越来越多地成为治疗靶点。”Landau博士说，他也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的肿瘤学家。“这类技术应在开发和评估此类疗法中发挥重要作用。”

单细胞平台上的即插即用

研究人员表明，D&D-seq，尽管仍在完善中，并计划进行许多改进，已经可以与标准的单细胞多组学平台一起使用，从而在单个细胞中实现 DNA-蛋白质相互作用的图谱绘制，同时获得基因活性模式、全基因组序列及其他“组学”层面的相关读数。

“D&D-seq 与平台无关——它本质上是一个即插即用的功能，你可以将其添加到现有平台中，从实验中获得更多信息。”Raimondi博士说。

Landau和Raimondi博士预计 D&D-seq 将在基于多组学的研究中得到广泛应用。他们已经开始培训其他实验室的研究人员使用该方法，并计划将该技术商业化，Landau博士说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wei-Yu Chi et al, Single-cell mapping of regulatory DNA-Protein interactions, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.014.