在先天免疫系统中，通过蛋白水解级联反应实现致死效应物的受控激活是一个公认的机制，其典型代表为真核生物细胞凋亡中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）。在细菌中发现的基于蛋白酶的类似防御系统，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶–gasdermin同源物、SAVED蛋白酶、CRISPR相关CHAT蛋白酶以及TIR–半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶系统，揭示了一种古老的进化策略：在感染时通过蛋白水解激活，安全地部署毒性免疫效应物。

随着细菌针对入侵核酸不断进化出多样的防御机制，一个尚未解决的核心问题涉及受调控蛋白水解作用所主导的免疫过程的完整范围，以及所涉及的效应物底物的多样性。

此前的研究独立报道，在多个系统（例如ABC-3C、AVAST和Retron）中，一个编码胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的基因与一个编码金属-β-内酰胺酶（MBL）超家族蛋白的基因频繁发生遗传共定位，提示两者可能存在功能性合作关系。

然而，该胰蛋白酶–MBL模块内部的确切关系及其在抗病毒防御中的作用至今仍不明确。尽管生物信息学分析表明MBL蛋白与已表征的酶类（如MBL、ComEC（一种脱氧核糖核酸酶）、RNaseJ以及磷酸胆碱酯酶（Pce））具有结构同源性，但其生化活性和细胞功能仍有待发现。

图1.全文总结图（摘自Nature Chemical Biology）

在本研究中，通过系统性生物信息学分析，作者将胰蛋白酶–MBL模块的存在范围扩展至先前未被认知的系统，包括与Hachiman、Argonaute、AVAST、Dsr2以及ABC样组分相关的系统。作者证明该模块在多种防御系统中充当核心效应物，通过流产感染赋予抗病毒免疫能力。

重要的是，作者发现MBL是一种脱氧核糖核酸酶，其活性被两个插入的环状结构通过空间位阻封闭催化口袋而实现自抑制。遗传连锁的胰蛋白酶样蛋白酶作为起始因子发挥作用：在检测到感染信号后，它特异性切割抑制性环状结构，解除抑制并释放脱氧核糖核酸酶活性。

在Hachiman相关胰蛋白酶–MBL系统中，这种蛋白水解激活还受到细胞ATP的进一步抑制，而HamB在感知入侵DNA后通过ATP水解解除该抑制。最后，作者解析了活性状态下胰蛋白酶•HamAB与3′悬垂DNA结合的冷冻电镜结构，揭示了DNA诱导的ATP水解能够促进胰蛋白酶样结构域的释放与激活，而胰蛋白酶•HamAB的高级寡聚化则进一步增强该过程。

这种由ATP实现变构抑制并由刺激诱导的水解实现激活的机制，可能代表了在多种抗病毒通路中控制免疫激活的普遍策略。作者的研究结果阐明了胰蛋白酶–MBL的精巧防御机制：其中，一个由蛋白酶激活的核酸酶效应物模块能够在避免毒性的同时，通过冗余的自抑制约束确保仅在真正威胁出现时激活，从而实现针对入侵者的高效免疫。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02252-8