药物耐受持久细胞（DTP）在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药性中发挥关键作用。
2026年6月18日，中山大学方文峰、张力、杨云鹏、洪少东共同通讯在Cancer Cell（IF=56.1）在线发表题为Targeting TROP2 in drug-tolerant persister cells delays EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance in non-small-cell lung cancer的研究论文。
该研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗可解除c-Myc介导的TROP2转录抑制，并在非小细胞肺癌的药物耐受持久细胞中上调其表达。靶向TROP2的抗体-药物偶联物与奥希替尼联合使用可抑制持久细胞、延缓复发，并显示出有前景的初步临床活性。
表皮生长因子受体（EGFR）突变作为可操作致癌驱动因子的发现，以及随后EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发展，彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗模式。虽然EGFR-TKIs显示出显著的初始疗效，但不可避免的获得性耐药最终导致疾病进展。
耐药克隆的分子异质性已被证明导致一线TKI失败后有效治疗选择有限。因此，在初始EGFR-TKI治疗后存活的肿瘤细胞中识别可操作的脆弱点对于制定有效的治疗策略至关重要。
越来越多的证据表明，药物耐受持久细胞（DTP）是治疗耐药的关键介导因子。这些瞬时静息的细胞通过动态的非遗传适应（包括转录重编程、表观遗传修饰和代谢可塑性）在初始靶向治疗中存活。作为获得性耐药的储存库，DTP细胞逐渐进化为稳定的耐药表型。
靶向DTP细胞可能提供一种有前景的策略来阻止耐药性并延长治疗反应。尽管已表征了多种持久性机制，但目前尚无专门靶向这些适应性细胞状态的疗法获批用于临床。
机理模式图（图源自Cancer Cell）
该研究通过综合分析，鉴定出TROP2在TKI诱导的DTP形成过程中动态上调，并在功能上有助于DTP的维持。机制上，c-Myc作为TROP2的转录抑制因子，TKI介导的MAPK通路抑制降低c-Myc水平，导致TROP2上调。
重要的是，将靶向TROP2的抗体-药物偶联物（ADC）sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）与奥希替尼联合使用，可在临床前模型中有效抑制DTP的出现并延缓肿瘤复发。
一项正在进行的2期试验评估了sac-TMT联合奥希替尼一线治疗在晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效，显示出初步疗效。总之，该发现确立了TROP2作为DTP细胞中可治疗作用的脆弱点，并支持TROP2-ADC联合EGFR-TKI作为一线策略的临床开发，以延缓TKI耐药并改善EGFR突变NSCLC的预后。
中山大学肿瘤防治中心廖君博士、四川省肿瘤医院姚文秀教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授、中山大学肿瘤防治中心李岸霖博士、中山大学肿瘤防治中心黄杰博士为该论文的共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心方文峰教授、张力教授、杨云鹏教授、洪少东教授为该论文的共同通讯作者。
参考消息：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00265-5