近年来，克罗恩病正在全球范围内以前所未有的速度蔓延，这种炎症性肠病的主要类型目前影响约500万人，而在加拿大，预计到2030年前后每100人中就有1人患病—这个国家早已是全球IBD发病率最高的地区之一。更令人担忧的是，曾经多见于青壮年的疾病如今频频出现在婴幼儿身上，现有治疗方案仅对约半数患者有效，且疗效因人而异，这背后的复杂性源于环境、肠道微生物、免疫系统和遗传因素的多重交织，就在这片迷雾中，一项跨越八个国家的国际合作研究首次揪出了一个全新的单基因病因—BIRC3基因突变，并沿着这条线索绘制出了一条完整的、可干预的致病通路。

这篇发表在Gastroenterology杂志上题为“BIRC3 (Encoding Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 2) Variants Result in Dysregulated Receptor-Interacting Protein Kinase 1 Signaling Leading to Increased Epithelial Cell Death and Are Associated With Monogenic Crohn's Disease”的研究报告由多个国家的研究人员共同完成，该研究的起点是BIRC3基因，该基因编码的cIAP2蛋白是肿瘤坏死因子信号通路的关键调节因子，尽管TNF信号通路中的其他组分变异早有过报道，但BIRC3作为克罗恩病致病基因的身份此前从未被确认。研究人员对多个中心的克罗恩病患者外显子组进行筛查，最终在10个无亲缘关系的家庭中鉴定出14名携带BIRC3罕见有害变异的患者，发病年龄从婴儿期延续至成年期—这个数量对于一种极为罕见的单基因病因而言已属惊人。

功能研究揭示了清晰的致病链条，正常情况下，BIRC3编码的cIAP2蛋白负责对RIPK1进行泛素化修饰，从而限制其活性，但在BIRC3缺陷的细胞中，RIPK1的泛素化受损，导致其发生自身磷酸化而被异常激活，最终引发肠上皮细胞大量死亡；研究人员构建了携带p.H312Y突变的基因敲入小鼠模型，发现这些小鼠在化学诱导的结肠炎中炎症反应显著加重；而敲除了同源基因的斑马鱼则自发出现结肠炎样肠道病变。转录组分析显示，BIRC3缺陷的肠道类器官和斑马鱼在缺乏外界刺激时，TNF应答基因就已呈现不恰当的持续激活状态，意味着细胞失去了对炎症信号的正常约束。

研究最具转化价值的发现在于这条通路“可被药物靶向”，研究人员使用RIPK1的小分子药理学抑制剂或半胱天冬酶抑制剂处理BIRC3缺陷的肠道类器官和突变小鼠模型，肠道炎症均得到了明显缓解。巧合的是，一种RIPK1抑制剂目前已在临床试验阶段，这为快速将实验室发现推向临床应用提供了现实基础。更为关键的是，研究人员发现这一RIPK1通路不仅在罕见的单基因克罗恩病中发挥作用，其转录特征在更常见的多基因型克罗恩病患者中同样可被检测到—这意味着靶向RIPK1的策略可能惠及远比这14名患者庞大得多的群体。

这项研究对临床实践的启示是双重的，一方面，它拓展了人们对“单基因IBD”人群的认知边界。既往单基因IBD研究几乎全部聚焦于6岁前发病的极早发型患儿，而本研究中部分患者的发病时间延续至成年，且存在家族聚集性，表明单基因突变所致的克罗恩病可能远比既往估计的更为普遍。另一方面，研究为抗TNF治疗的反应性预测提供了全新维度—通过检测BIRC3状态或RIPK1通路的激活水平，临床医生或许能够提前区分哪些患者更可能从现有抗TNF疗法中获益，哪些则需要选择靶向RIPK1的替代方案。正如研究人员所言，这不再是笼统地抑制整个免疫系统，而是精准阻断引发炎症的那一条特定通路。

从筛查14名患者的基因突变，到构建小鼠、斑马鱼和类器官模型验证机制，再到锁定RIPK1这一可干预靶点，这项研究完成了一次从遗传发现到潜在疗法的闭环跨越，其传递的信息清晰而直接：克罗恩病的治疗将不再是一个疗法应对所有患者，而是根据每一位患者独特的生物学签名匹配最精准的干预。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Qi Li,Ryusuke Nambu,Hu Yaqiang, et al. BIRC3 (Encoding Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 2) Variants Result in Dysregulated Receptor-Interacting Protein Kinase 1 Signaling Leading to Increased Epithelial Cell Death and Are Associated With Monogenic Crohn's Disease, Gastroenterology (2026). DOI:10.1053/j.gastro.2026.05.022