胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激活被广泛认为可调节阿尔茨海默病（AD）中的代谢紊乱。然而，这一假说缺乏直接证据，且目前尚无具有有效血脑屏障穿透能力口服GLP-1R激动剂。
2026年6月22日，中国药科大学高向东、陈松共同通讯在Cell Metabolism（IF=37）在线发表题为Oral GLP-1 receptor agonist promotes astrocyte-neuron lactate and lipid transfer with neuroprotective effects的研究论文。
该研究开发了一种口服且能高效穿越血脑屏障的GLP-1受体激动剂OHP2，并揭示了该分子通过激活星形胶质细胞上的受体来驱动乳酸生成、进而引发神经元表观遗传重塑和脂质转运的神经保护新机制。
近期关于GLP-1R激动剂（GLP-1RAs）利拉鲁肽和司美格鲁肽的临床试验表明，它们有潜力改善糖尿病和肥胖患者的记忆和认知功能。鉴于患者依从性的关键重要性，以及AD患者运输和保存的便利性，口服药物通常更受青睐。
目前，口服司美格鲁肽是唯一一种已进行大规模III期临床试验用于AD的GLP-1RA。然而，已发现脂肪酸修饰的GLP-1RAs如利拉鲁肽和司美格鲁肽无法有效穿过血脑屏障（BBB）。GLP-1RAs的抗炎和减肥效果依赖于下丘脑区域的GLP-1R激活，这不需要穿过BBB。在AD药物开发中，普遍认为能够穿透BBB的药物将表现出更优的疗效。
机理模式图（图源自Cell Metabolism）
在这里，研究人员展示了一种候选肽OHP2，一种具有血脑屏障通透性的口服GLP-1R激动剂，对AD显示出有前景的治疗潜力。OHP2主要激活星形胶质细胞上的GLP-1R，导致有氧糖酵解增加并驱动乳酸释放。星形胶质细胞来源的乳酸被神经元摄取，并升高组蛋白H3赖氨酸9乳酸化（H3K9la），这反过来促进脂质从神经元转运回星形胶质细胞。
这种星形胶质细胞-神经元代谢耦合维持了持续的有氧糖酵解，并为AD提供了一种潜在的治疗策略。源自OHP2的H3K9la连接了葡萄糖和脂质代谢循环，并促进了星形胶质细胞与神经元之间的代谢耦合，从而缓解AD中的代谢紊乱。
因此，该研究为AD治疗的药物研究提供了一种新的候选分子，并表明脑内GLP-1R激活通过促进星形胶质细胞-神经元代谢耦合，可能是治疗AD的一种潜在方法。
参考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00224-X