急性肝衰竭（ALF）是一种危及生命的疾病，死亡率高且治疗选择有限。中性粒细胞会迅速浸润受损肝脏，但其功能异质性及调控机制尚不清楚。
2026年3月30日，首都医科大学王宪波，冯颖及李丽英共同通讯在Hepatology在线发表题为Pathogenic Ifit1+ neutrophils driven by IRF7 promote liver injury and represent a therapeutic target in acute liver failure的研究论文。
该研究通过对小鼠ALF模型进行单细胞RNA测序，作者发现Ifit1⁺中性粒细胞亚群在不同病因模型中均呈现保守性扩增。该亚群通过放大炎症反应和诱导肝细胞凋亡，加剧了肝损伤。作者鉴定出纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）是该亚群分泌的主要效应分子。
机制研究表明，干扰素调节因子7（IRF7）是Ifit1⁺中性粒细胞分化的上游转录调节因子。中性粒细胞特异性Irf7缺陷可减少Ifit1⁺中性粒细胞扩增、降低FGL2生成、减轻肝损伤并提高生存率。利用靶向肝脏中性粒细胞的脂质纳米颗粒递送IRF7小分子抑制剂HS38，能够选择性抑制肝脏中性粒细胞Irf7，从而减轻肝损伤。
重要的是，该通路的转化相关性在ALF患者中得到证实：患者体内Ifit1⁺中性粒细胞显著扩增，且其丰度与疾病严重程度相关。综上，本研究阐明了一条驱动ALF发病的IRF7–Ifit1⁺中性粒细胞–FGL2轴，并证实其靶向抑制是一种可行的治疗策略。
急性肝衰竭（ALF）是一种危及生命的疾病，其特征为广泛的肝细胞坏死和严重的系统性炎症，导致短期死亡率极高。肝移植是唯一可治愈的治疗手段，但其应用受到供体器官稀缺、手术复杂性以及终身免疫抑制风险的严重限制。能够在狭窄的治疗窗口期内阻止疾病进展的有效疗法——这是ALF管理面临的主要挑战——目前仍是未被满足的临床需求。
作为对组织损伤的主要应答者，中性粒细胞在人类和啮齿类动物模型的ALF发病机制中都是关键的效应细胞。激活后，它们释放活性氧、蛋白酶和中性粒细胞胞外诱捕网，直接加剧肝细胞损伤并驱动系统性炎症。矛盾的是，中性粒细胞也可能通过清除细胞碎片来促进组织修复。
这种“双刃剑”现象暗示中性粒细胞群体内部存在显著的功能异质性。然而，中性粒细胞传统上被视为一个均一的群体，忽视了可能存在不同的致病亚群及其特异性调控机制。缺乏这方面的研究阻碍了对ALF免疫病理学的全面理解。此外，不同的中性粒细胞亚群也可能解释了在临床前模型中，全局性中性粒细胞耗竭策略疗效不一致的原因。
模式机理图（图片源自Hepatology）
单细胞RNA测序（scRNA-seq）彻底改变了细胞异质性的解析能力，并使得在各种疾病中识别特化的中性粒细胞亚群成为可能。例如，CD177⁺中性粒细胞通过形成中性粒细胞胞外诱捕网驱动胆道闭锁的发病；TGFβ1⁺CCR5⁺中性粒细胞群与年龄相关性骨质疏松症相关；特定的肿瘤相关中性粒细胞亚群与肝癌的不良预后相关。
这些发现支持了中性粒细胞包含功能上离散的亚群，并具有关键且不可替代的病理生理作用的观点。尽管取得了这些进展，但ALF中特定中性粒细胞亚群的身份、调控机制及功能贡献在很大程度上仍未得到探索。因此，精确解析ALF中的中性粒细胞异质性对于阐明其发病机制和识别新的治疗靶点至关重要。
在本研究中，作者假设一个由特定转录调控因子驱动的致病性中性粒细胞亚群在ALF进展中起决定性作用。为验证这一假设，作者首先利用scRNA-seq在小鼠ALF模型中鉴定出一个独特的、持续扩增的Ifit1⁺中性粒细胞亚群。随后，作者对该亚群进行了功能表征，明确了其在加剧肝损伤中的作用，并确定纤维蛋白原样蛋白2（FGL2）为其关键效应分子。在机制上，作者鉴定出干扰素调节因子7（IRF7）是Ifit1⁺中性粒细胞分化和致病性的关键转录驱动因子。
作者通过中性粒细胞特异性Irf7基因敲除验证了靶向该轴的治疗潜力。此外，作者开发了一种肝脏中性粒细胞靶向纳米疗法，该疗法递送了一种小分子IRF7抑制剂并改善了ALF。进一步地，为确立作者发现的临床相关性，作者在ALF患者的外周血中验证了IFIT1⁺中性粒细胞亚群的扩增，并证实了其与疾病严重程度的相关性。
总之，本研究确立了IRF7–Ifit1⁺中性粒细胞–FGL2轴是ALF中的一个关键致病驱动因素，并证明了一种新型靶向治疗策略对这种破坏性疾病的有效性。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001738