细胞如何感知并响应营养状态变化进而精准调控能量代谢，是代谢生物学领域的核心科学问题之一。支链氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，与机体代谢稳态密切相关，其在脂肪组织中的作用近年来备受关注。三种支链氨基酸在分解代谢的前两步共用代谢酶BCAA转氨酶（BCAA transaminase，BCAT）和支链α酮酸脱氢酶复合体（branched-chain α–keto acid dehydrogenase complex，BCKDH），但研究表明不同代谢酶在脂肪中的作用与机制存在差异，因此各自特异的代谢途径可能构成关键调控节点1,2。褐色脂肪组织通过解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）介导非战栗性产热，是维持体温和能量平衡的关键器官。激活褐色脂肪或诱导白色脂肪“米色化”（browning）是改善肥胖和代谢紊乱的潜在策略。人群及小鼠研究发现，支链氨基酸尤其是亮氨酸，在褐色脂肪中的摄取和分解代谢受冷刺激影响显著增加，但其代谢酶在产热调控中的作用尚不明确3。
复旦大学郭非凡/肖斐团队长期致力于氨基酸对机体糖脂与能量代谢调控的作用与机制研究4,5。2026年4月10日，该团队在Nature Communications 上发表了题为“Leucine catabolic enzyme AUH regulates BAT thermogenesis via PPARγ HMGylation and RNA-binding function in male mice”的研究论文。该研究首次发现，亮氨酸代谢酶AU RNA binding methylglutaconyl-CoA hydratase（AUH）通过其代谢产物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）对脂肪产热核心转录因子PPARγ进行一种新型翻译后修饰——HMGylation，增强其转录活性；同时AUH利用自身的RNA结合功能直接稳定Ucp1 mRNA。这一双重机制协同作用，促进产热关键效应因子UCP1表达从而增强褐色脂肪产热。该发现不仅揭示了亮氨酸代谢与脂肪产热调控之间的全新联系，鉴定了PPARγ的新型翻译后修饰，也为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了潜在新靶点。
为阐明亮氨酸代谢酶在脂肪产热中的功能，研究团队首先通过体外与体内基因干预实验发现，在小鼠原代褐脂细胞或褐色脂肪组织中敲低或敲除AUH，会显著降低UCP1表达、细胞呼吸速率以及寒冷环境下的体温维持能力；而过表达AUH则产生相反效应。这些结果表明，AUH是褐色脂肪产热的重要调节因子。
进一步的机制研究揭示了AUH调控UCP1表达的两条并行通路。一方面，AUH的代谢产物HMG-CoA可直接对脂肪产热核心转录因子PPARγ第386位赖氨酸位点进行HMGylation修饰，且该位点在进化上高度保守。HMGylation显著增强PPARγ的DNA结合能力与转录活性，进而促进Ucp1基因的转录。另一方面，AUH通过其RNA结合功能，直接与Ucp1 mRNA 3′非翻译区（3′ UTR）的AU-rich element相结合，显著延长Ucp1 mRNA的半衰期，从而在转录后水平增加UCP1的表达。
有趣的是，研究团队发现这一调控轴在生理和病理条件下均具有重要意义。在冷暴露下，小鼠褐色脂肪中HMG-CoA水平显著升高；而在高脂喂养的肥胖小鼠白色脂肪中，HMG-CoA含量则显著降低。通过腺相关病毒在脂肪组织中过表达AUH，能够有效抵抗高脂饮食诱导的肥胖，改善胰岛素敏感性，并促进白色脂肪米色化。此外，对人类脂肪组织转录组数据的分析显示，肥胖人群白色脂肪中AUH基因表达水平显著降低，提示AUH的表达与肥胖具有相关性。
图1：亮氨酸代谢酶AUH通过HMG酰化修饰PPARγ与RNA结合功能双重调控褐色脂肪产热。在褐色脂肪细胞中，亮氨酸代谢酶AUH通过两条并行通路促进UCP1表达及产热功能。第一，AUH通过其产物HMG-CoA直接对PPARγ第386位赖氨酸（K386）进行HMGylation修饰，增强PPARγ的转录活性，进而上调Ucp1的转录。第二，AUH作为RNA结合蛋白，直接结合Ucp1 mRNA 3′ UTR中的AU富含元件（AREs），稳定Ucp1 mRNA，从而在转录后水平增加UCP1表达。这两条通路协同作用，提高UCP1蛋白水平，驱动褐色脂肪产热，并促进白色脂肪米色化，最终提升机体能量消耗，抵抗高脂饮食诱导的肥胖。
本研究揭示了HMG-CoA不仅作为代谢中间产物参与能量生成，还可作为信号分子被细胞感知，通过共价修饰直接调控关键转录因子的功能。这种由代谢物驱动的翻译后修饰，独立于经典的乙酰化、磷酸化等调控机制，拓展了人们对代谢物信号功能的认知。与此同时，AUH作为RNA结合蛋白对Ucp1 mRNA的直接稳定作用，也进一步凸显了转录后调控在适应性产热中的重要性。靶向AUH-HMGylation轴，有望为肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病提供新的干预思路。
复旦大学上海医学院脑科学转化研究院/附属中山医院博士后江海宙为该论文的第一作者，脑科学转化研究院/附属中山医院郭非凡教授、肖斐研究员为该论文的通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国博士后科学基金、复旦大学超级博士后、上海医学院博士后质量提升计划等项目的资助。
参考文献：
1.Jiang H, Guo F, Xiao F. Role of Branched-Chain Amino Acid Catabolism in the Regulation of Adipocyte Metabolism. Endocrinology. May 19 2025;166(7)doi:10.1210/endocr/bqaf089
2.Ma QX, Zhu WY, Lu XC, et al. BCAA-BCKA axis regulates WAT browning through acetylation of PRDM16. Nature metabolism. Jan 2022;4(1):106-122. doi:10.1038/s42255-021-00520-6
3.Yoneshiro T, Wang Q, Tajima K, et al. BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis through SLC25A44. Nature. Aug 2019;572(7771):614-619. doi:10.1038/s41586-019-1503-x
4.Xiao F, Guo F. Impacts of essential amino acids on energy balance. Molecular metabolism. Mar 2022;57:101393. doi:10.1016/j.molmet.2021.101393
5.Hu X, Guo F. Amino Acid Sensing in Metabolic Homeostasis and Health. Endocrine reviews. Jan 28 2021;42(1):56-76. doi:10.1210/endrev/bnaa026