干细胞在受伤后会增殖以修复受损组织，而长期的损伤可能会促进癌症的发生。然而，关于损伤激活信号及其调节机制，以及它们与癌症之间的关系，目前仍知之甚少。

2026年4月16日，斯坦福大学Mark A. Krasnow团队（Yue Zhang为第一作者）在Science 在线发表题为“Stem cell control in the lung by an autocrine injury-activated Igf complex”的研究论文，该研究发现胰岛素样生长因子 2（Igf2）是肺神经内分泌干细胞的损伤激活型促增殖因子，这些干细胞是肺部气道的可变起源细胞，也是小细胞肺癌在小鼠体内的细胞起源。

干细胞自身持续产生 Igf2，但通过共表达的 Igf 结合蛋白（Igfbps）被封闭在微环境中。气道损伤会释放 Igf2，并通过暂时激活 Igf2 受体和抑制视网膜母细胞瘤（Rb）肿瘤抑制因子而诱导增殖。通过删除 Rb 的永久性通路激活，启动了干细胞的持续分裂。因此，除了在生理学、生长和衰老中所具有的经典激素作用外，Igf 蛋白通过与 Igfbp 和 Rb 的协同作用，在局部快速发挥作用，以控制损伤诱导的干细胞增殖和肿瘤发生。

成体干细胞在受到损伤时会迅速但短暂地被激活，以修复受损组织。反复或慢性损伤会增加患癌的风险。尽管在识别和描述哺乳动物干细胞以及调节其增殖的稳态促增殖因子方面已经取得了进展，但损伤激活的促增殖因子、使它们在损伤发生前保持不活跃状态的机制，以及它们是否以及如何促进癌症的发生仍不清楚。

NE^stem 是罕见的干细胞，它们与肺部神经内分泌（NE）细胞混杂在一起，存在于神经感觉簇中，这些簇监测气道状态并充当干细胞微环境。NE^stem 是一种兼性干细胞，在气道损伤后会大量增殖，形成大的克隆性修复区域，从而恢复周围的上皮组织。NE^stem 还可以通过同时删除肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤（Rb）和 p53 而永久性激活，这会引发小细胞肺癌（SCLC），这是一种最致命的癌症。

为了确定促增殖信号，研究人员开发了一种小鼠肺组织切片培养实验，并筛选出了对NE^stem增殖有影响的候选配体。只有胰岛素样生长因子 1 和 2（Igf1 和 Igf2），这些众所周知的调节生长、生理机能和衰老的激素，能够诱导其增殖。Igf2 及其受体均在损伤诱导的NE^stem激活中表达，并且是其所必需的，因此以自分泌的方式发挥作用。

干细胞微环境中的自分泌胰岛素样生长因子复合物的损伤激活作用（图源自Science ）

尽管NE^stem自身会持续产生 Igf2，但其在微环境中会被共表达的 Igf 结合蛋白（Igfbps）所捕获并稳定在无活性形式中。从潜伏的 Igf-Igfbp 复合物中释放 Igf，或者用微管蛋白结合蛋白 A（PAPP-A，也称为 pappalysin-1）和 PAPP-A2（pappalysin-2）蛋白酶破坏微环境中感觉神经元表达的 Igfbp，都能立即触发NE^stem的增殖，损伤也会产生同样的效果。Igf 信号抑制了 Rb 的功能，而 Rb 通常会抑制干细胞的静止状态。由于 Rb 的持续激活，导致干细胞持续增殖。

总之，该研究已经证明，除了其传统的激素作用之外，Igf 还在肺干细胞微环境中发挥着局部作用，与 Igfbp 形成一个潜在的自分泌复合物，一旦受到损伤的刺激就会被激活。损伤会释放 IGF，这可能是通过 PAPP-A 和/或 PAPP-A2 对 Igfbp 的蛋白水解破坏实现的。一旦释放出来，Igf 就会激活其信号通路，该通路会抑制 Rb 并解除细胞周期检查点，从而启动干细胞的增殖。这种在组织修复过程中的准备就绪的控制通路在癌症中也可能被利用，因为 Rb 的缺失会立即引发不受控制的神经内分泌干细胞增殖和肿瘤形成。这种局部、快速可激活的 IGF-Rb 干细胞控制通路也可能在其他神经内分泌细胞、神经干细胞以及身体和大脑的肿瘤中发挥作用。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt1310