肠道干细胞（ISC）是胃肠道生理自我更新及损伤后修复再生的核心调控细胞。位于肠隐窝基底部的Lgr5+干细胞因具备再生小肠所有上皮细胞谱系的能力，至今仍是最具代表性的干细胞群体。肠道干细胞区室在维持上皮完整性、促进损伤后修复中不可或缺，而新近研究表明，免疫调控在组织修复过程中同样发挥重要作用。

作为定居于固有层的关键适应性免疫细胞，T淋巴细胞与B淋巴细胞均被证实可主动参与组织稳态维持、肠道菌群调控及早期病原体防御。在组织损伤状态下，T细胞分泌的炎症细胞因子会介导严重的胃肠道损伤。典型促炎因子干扰素-γ（IFN-γ）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可破坏潘氏细胞微环境。

在小鼠结肠炎模型中，IFN-γ会抑制上皮细胞增殖；而超生理浓度的TNF-α（＞20ng/mL）则可显著抑制类器官形成能力。另有独立研究显示，与健康对照相比，炎症性肠病患者体内扩增的B细胞群会破坏对黏膜愈合至关重要的肠道干细胞-上皮细胞相互作用。

现有研究已证实，T、B淋巴细胞对肠道稳态具有双重调控作用，兼具保护性与致病性效应。但这类适应性免疫细胞的具体功能、迁移机制仍未被清晰阐明，同时，目前也缺乏整合T/B淋巴细胞亚群、全面解析其在胃肠道病理生理过程中作用的系统研究。

为填补上述研究空白，本研究旨在系统探究表皮生长因子受体抑制剂（EGFRi）诱导胃肠道损伤过程中，肠道干细胞与适应性免疫之间的相互作用及其分子调控机制。

表皮生长因子受体（EGFR）是首个经证实的肿瘤治疗靶点。靶向EGFR信号通路的疗法已广泛应用于多种恶性肿瘤。然而，接受阿法替尼等EGFR抑制剂治疗的患者，治疗相关性腹泻发生率高达75%。在严重病例中，肠道毒性可能导致治疗延迟、剂量下调甚至永久停药，进而影响治疗效果。

临床对EGFRi相关腹泻的干预需求已远超单纯对症治疗范畴。现有诊疗指南缺乏基于机制的干预策略，仅采用被动应对措施。因此，阐明EGFR抑制剂诱发腹泻的毒理学机制具有重要临床意义。尽管已有研究提示肠隐窝损伤及后续肠道炎症是潜在诱因，但损伤具体累及的隐窝细胞区室，以及肠道损伤过程中各类细胞群间的相互作用仍不明确。

图形摘要（摘自nature communications）

本研究通过对EGFRi诱导的大鼠腹泻模型进行转录组与蛋白质组联合分析，发现肠道干细胞增殖受抑与适应性免疫过度活化是腹泻进展各阶段的核心致病机制。口服EGFR抑制剂会抑制肠道干细胞增殖，引发肠绒毛萎缩，同时诱导大量免疫趋化因子释放，促使T/B细胞异常募集。

活化的淋巴细胞通过JAK（酪氨酸激酶）-STAT信号通路分泌炎症细胞因子，进一步加重肠道损伤。重要的是，药理学阻断JAK-STAT信号可有效预防大鼠发生EGFRi诱导的腹泻。综上，本研究为缓解这一剂量限制性不良反应提供了全新的治疗靶点。