中性粒细胞是血液循环中数量最多的白细胞，作为先天免疫系统的先锋，构成抵御病原体与组织损伤的第一道细胞防线。中性粒细胞可被快速动员并发挥强大效应功能，包括吞噬作用、脱颗粒以及形成中性粒细胞外陷阱（NETs），凸显了其在免疫应答中的重要作用。

尽管具备巨大应用潜力，但中性粒细胞寿命短、结构脆弱，使其在疾病治疗中的应用面临挑战。此外，中性粒细胞可分化为多种表型，功能各异甚至相互拮抗。因此，对中性粒细胞进行全面解析并实现精准调控，是其在临床疾病治疗中有效应用的必要前提。

在肿瘤治疗领域，已有多项策略用于调控肿瘤相关中性粒细胞的特定特性，以增强其清除肿瘤细胞的功能。如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可通过恢复中性粒细胞数量并延长其存活时间，用于改善化疗所致的中性粒细胞减少症。但同时也有研究发现，G-CSF易动员衰老型CXCR4⁺中性粒细胞，这类细胞会抑制抗肿瘤免疫，与患者不良预后相关。

除提升中性粒细胞数量与寿命外，另有研究通过激活MyD88/TRIF信号通路、刺激STING通路，将肿瘤相关中性粒细胞重编程为抗肿瘤的N1型。然而，单一药物诱导的肿瘤相关中性粒细胞极化效应具有瞬时性，肿瘤微环境中持续分泌的白细胞介素-6、转化生长因子-β等多种免疫抑制因子，可使肿瘤相关中性粒细胞重新向促瘤表型转化。

此外，研究者也尝试采用脱氧核糖核酸酶I等制剂，阻断中性粒细胞来源的NET的病理作用，该策略已被证实可增强免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的疗效。但脱氧核糖核酸酶I无法从源头调控驱动中性粒细胞胞外诱捕网过度生成的上游信号，同时会非特异性降解其他具有生理益处的胞外DNA。

因此，为实现肿瘤相关中性粒细胞的精准改造以适配肿瘤治疗，亟需开发新型综合性干预手段，实现足量肿瘤相关中性粒细胞的募集、寿命延长、稳定极化至抗肿瘤表型，以及对NET的选择性清除。

图1 L/G@HMPs调控放疗招募的TAN以增强肿瘤放射免疫治疗示意图（摘自Advanced Materials）

放射治疗是多种实体肿瘤的核心治疗手段，不仅可通过造成DNA损伤诱导肿瘤细胞凋亡，还能激活一系列免疫原性信号，重塑肿瘤微环境。研究表明，放射治疗可快速诱导中性粒细胞浸润至肿瘤组织，浸润高峰通常出现在照射后6～48小时，并可持续数天至数周。

但浸润的中性粒细胞多向促瘤型肿瘤相关中性粒细胞极化，表现为甘露糖受体、精氨酸酶1和吲哚胺2,3-双加氧酶1表达上调。近期研究还发现，低剂量电离辐射可诱导中性粒细胞胞外诱捕网形成，表明X线照射募集的中性粒细胞可能具有更强的促瘤作用。

上述发现也为临床研究中乳腺癌患者高中性粒细胞/淋巴细胞比值提示预后不良提供了合理解释。除表型与中性粒细胞胞外诱捕网相关的不利影响外，肿瘤相关中性粒细胞自身的先天免疫功能不足以维持强效且持久的抗肿瘤应答。

值得关注的是，最新研究显示，中性粒细胞表面的细胞间黏附分子-1（ICAM-1，也称为CD54）是N1型中性粒细胞的关键表型标志物，可介导其与CD8⁺T细胞形成免疫突触，进而增强T细胞的效应功能。因此，将放疗募集的肿瘤相关中性粒细胞重编程为连接先天免疫与适应性免疫的功能桥梁，在放疗联合免疫治疗中具有重要应用前景。

该研究构建了一种载药可注射水凝胶微球递送系统，可在放疗诱导肿瘤浸润的阶段对肿瘤相关中性粒细胞实现精准重编程。以葡聚糖为基底的多孔微球可提供仿生微环境，维持中性粒细胞存活并延长其功能寿命，为细胞调控提供充足时间。

该系统负载的脂多糖可通过激活TLR4依赖型信号通路，驱动中性粒细胞极化为促炎、杀瘤的N1表型；同时负载的肽酰精氨酸脱亚胺酶4抑制剂GSK484可抑制组蛋白瓜氨酸化，从源头阻断NET的形成。经该系统改造后的中性粒细胞不仅可对肿瘤细胞发挥强效杀伤作用，还能在体内外促进CD8⁺T细胞的增殖与活化。

此外，该研究利用野生型小鼠、T细胞缺陷型小鼠及中性粒细胞清除小鼠模型，探究了改造后中性粒细胞作为先天免疫与适应性免疫桥梁在肿瘤抑制中的作用。综上，该载药水凝胶微球系统为将放疗募集的中性粒细胞从促瘤帮凶转化为抗肿瘤盟友、构建持久抗肿瘤免疫提供了多功能平台。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.73042