免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4抗体）虽革新了癌症治疗，但“免疫冷肿瘤”因其内部缺乏杀伤性T细胞，对现有疗法普遍耐药，成为临床上的顽固堡垒。

2026年4月17日，清华大学梁永、傅阳心、中国科学院生物物理研究所张立国及Zhang Xuyuan共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为Reprogramming the tumor microenvironment with antibody against membrane-proximal AXL to overcome immune checkpoint blockade resistance的研究论文。

该研究开发出一种靶向AXL受体膜邻近区域的新型单抗（6C5），它能从肿瘤内部“点燃”先天免疫反应，有效逆转免疫抑制微环境。研究发现，与靶向AXL传统表位的抗体不同，这种新策略并非简单“阻断”信号，而是巧妙“激活”巨噬细胞，使其成为抗肿瘤免疫的“先锋军”，为联合治疗攻克耐药打开了新突破口。

困境：AXL靶点，一把未完全出鞘的“双刃剑”

AXL受体是肿瘤免疫抑制的关键分子。它不仅高表达于多种肿瘤细胞，驱动其生长与转移，还富集于肿瘤相关巨噬细胞和树突细胞等髓系免疫细胞上，强力抑制I型干扰素等关键炎性因子的产生，导致抗原呈递功能缺陷，是形成“冷肿瘤”的核心帮凶。因此，靶向AXL被认为是既能直接打击肿瘤、又能解除免疫抑制的理想策略。

然而，靶向AXL的传统策略（如小分子抑制剂或靶向其膜远端表位的抗体/诱饵受体）临床疗效有限，部分药物甚至因毒性问题而终止研发。这表明，单纯的信号阻断可能不足以彻底扭转免疫抑制，甚至可能因靶点广泛而带来副作用。

破局：靶向“膜邻近”表位，化“阻断”为“激活”

研究团队独辟蹊径，开发了一种靶向AXL膜邻近结构域的新型单克隆抗体6C5。与既往药物不同，6C5不满足于阻断AXL与其配体GAS6的结合，其核心机制在于高效触发抗体依赖性细胞吞噬作用。

研究表明，6C5能像“特洛伊木马”一样，与肿瘤细胞表面的AXL结合，并吸引巨噬细胞前来吞噬这些被标记的肿瘤细胞。这一过程不仅直接杀伤肿瘤，更重要的是，被吞噬的肿瘤碎片在巨噬细胞内被加工处理，显著增强了肿瘤抗原的呈递，并强烈激活了I型干扰素通路。

这相当于在“冷肿瘤”内部启动了一场炎症风暴，成功将免疫抑制的微环境转变为“免疫发热”状态，从而招募并激活了杀伤性CD8⁺ T细胞。

一种针对 AXL 膜邻近表位的抗体增强了抗肿瘤效果（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

挑战与进阶：克服伴随激活的抑制，实现“里应外合”

然而，研究也发现，单用6C5在激活抗肿瘤免疫的同时，会诱导产生一群具有抑制性特征的PD-1hiFoxp3⁻ CD4⁺ T细胞，它们高表达PD-1、CTLA-4等抑制性分子，限制了疗效的充分发挥。

对此，研究者提出了精妙的联合治疗策略：

联合双重免疫检查点阻断：将6C5与抗PD-1和抗CTLA-4抗体联用，可有效中和新产生的抑制性T细胞，显著增强抗肿瘤效果，在耐药黑色素瘤模型中实现肿瘤消退。

联合靶向PD-1的IL-2融合蛋白：这种组合展现出更强大的潜力。它能同时解除抑制（通过靶向PD-1）并提供关键的T细胞生长因子IL-2，不仅克服了耐药，还激发了持久的免疫记忆，为防止肿瘤复发提供了长期保护。

科学意义：为攻克免疫冷肿瘤提供新范式

这项研究不仅报道了一个有前景的候选药物，更提供了一种创新的治疗思路：靶向免疫抑制分子时，可策略性地选择能激发先天免疫效应功能（如ADCP）的表位，从被动“阻断”转为主动“激活”，从而重塑肿瘤免疫微环境。同时，研究前瞻性地揭示了治疗可能引发的适应性免疫抑制，并提供了有效的联合用药方案，为将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”、最终攻克实体瘤耐药难题，开辟了一条富有前景的新路径。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02664-x