乳铁蛋白（LF）是一种先天免疫分子，在人类前列腺中的表达水平高于其他组织和器官，显示其在前列腺生理中的重要作用。尽管乳铁蛋白在其他恶性肿瘤中被证实具有抑癌作用，但本研究发现其在前列腺癌中通过雄激素受体（AR）-LF - 铁死亡轴发挥反常的促癌功能。
2026年4月7日，中南大学马健、长治医学院魏玲玉共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Androgen Receptor-Induced Lactoferrin Accelerates Prostate Tumorigenesis Through Modulating Ferroptosis的研究论文。
利用Lf⁻/⁻TRAMP基因小鼠模型、蛋白质组学、TCGA-PARD数据库及单细胞RNA测序，研究证实雄激素受体可直接结合乳铁蛋白启动子并驱动其表达，进而上调铁蛋白（FTH1/FTL）表达，抑制p53-ALOX12介导的前列腺癌细胞铁死亡。
Lf缺失可延缓TRAMP小鼠的肿瘤进展并加剧铁死亡应激，而铁剂补充会加速癌变进程，上述效应均可通过Lf敲除得到逆转。机制上，乳铁蛋白通过维持铁氧化还原稳态，保护前列腺癌细胞免受铁离子诱导的铁死亡损伤。临床前靶向该信号轴的研究显示，联合LF敲低、铁死亡诱导剂（IKE）及雄激素受体抑制剂可显著抑制前列腺癌异种移植瘤生长，提示该策略具有潜在治疗价值。
本研究将乳铁蛋白定义为：（1）受AR调控的铁死亡抑制因子；（2）前列腺癌“铁依赖”的调控分子；（3）可用于靶向前列腺癌铁代谢脆弱性的候选治疗靶点。
AR在前列腺癌发生发展中发挥关键作用，七十余年来，靶向AR轴已成为前列腺癌临床治疗的核心策略。AR属于核受体超家族，是配体依赖性转录因子，结合DHT后发生二聚化并转入细胞核，调控靶基因表达。
自1941年Huggins开创性发现ADT以来，前列腺癌治疗策略历经多代AR靶向药物发展，从第一代抗雄激素药物，到新型雄激素合成抑制剂及新一代AR拮抗剂。作为致死性前列腺癌的致癌驱动因子，阐明AR信号在前列腺癌发生进展中的分子机制，对于发掘具有重要临床意义的新型治疗策略至关重要。
人LF基因位于3号染色体3p21.31区域，属于转铁蛋白家族，对维持铁代谢、细胞信号传导及氧化还原稳态至关重要。本实验室对中国湖南地区18个多代鼻咽癌家系进行遗传连锁分析，在3p21染色体区域鉴定出一个NPC易感位点，而LF是该区域内表达下调最显著的候选基因。
后续功能研究显示，LF可通过抑制TLR2/TLR9活化，拮抗EBV诱导的炎症反应，提示其在鼻咽癌预防中的潜在作用。在既往研究中，研究构建了Lf基因敲除小鼠，证实LF在AOM/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌模型中可抑制肿瘤进展；并在B16黑色素瘤转移模型中通过中和MDSC功能发挥抑瘤作用。
LF是一种分泌型糖蛋白与天然免疫因子，在腺体组织中高表达，并高丰度存在于乳汁、精液等外分泌液中。在前列腺组织中，LF主要由中央区上皮细胞、尿道周围腺上皮及前列腺尿道上皮分泌。鉴于LF在前列腺组织中高丰度表达，我们拟探究其在前列腺癌发生发展中的功能。
铁死亡是一种铁依赖性的、机制独特的细胞死亡方式，与凋亡、坏死、自噬等经典通路截然不同。其分子特征包括：(1)具有氧化还原活性的不稳定Fe²⁺库扩张；(2)磷脂过氧化产物（如MDA/4-HNE）病理性蓄积；(3)抗氧化系统受损，典型表现为GSH耗竭与GPX4失活。
肿瘤细胞对铁呈现双重依赖性：一方面，持续增殖需要大量铁作为关键辅因子，表现为显著的铁嗜性；另一方面，不稳定Fe²⁺库升高会引发氧化应激介导的细胞毒性，诱发铁死亡。LF的铁结合亲和力是TF的250–300倍，可强效抑制Fenton反应，这也是其发挥免疫调节、抗氧化防御等多种生物学功能的基础。
临床前靶向乳铁蛋白可使前列腺癌对铁死亡诱导增敏（摘自Advanced Science）
为明确LF在前列腺癌变中的功能，本研究将本实验室构建的Lf敲除小鼠（Lf⁻/⁻）与TRAMP前列腺癌转基因小鼠杂交。与LF发挥抑癌作用的预期相反，Lf⁻/⁻TRAMP小鼠通过诱导铁死亡，显著延缓了肿瘤发生发展。本研究证实，转录因子AR调控的LF可上调FTH1/FTL，并通过抑制p53-ALOX12信号通路，使前列腺癌细胞获得铁死亡抗性。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520109