勃起功能障碍（ED）是一种常见的男性性功能障碍，定义为持续无法达到并维持足够的勃起以进行令人满意的性生活。由于发病机制复杂，DMED患者症状通常更为严重。尽管5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5Is）是一线治疗药物，但其对DMED患者的疗效往往显著降低。令人遗憾的是，目前尚无针对DMED的特效疗法。

DMED 的关键发病机制之一是氧化应激水平升高，表现为糖尿病微环境中活性氧（ROS）过量生成与抗氧化防御系统受损。酶类抗氧化物质是体内重要的ROS 清除剂。然而，这些酶的含量与活性在糖尿病状态下通常显著下降。

近年来，天然酶提取物成为DMED 治疗的潜在策略，但酶稳定性差、易受反应条件影响、提取成本高及潜在致敏性等问题限制了其大规模临床应用。纳米酶是一类具有天然酶样催化活性的纳米材料，同时具备更高的稳定性，对温度、pH等环境耐受性更强，展现出巨大的临床应用潜力。

目前已有多种纳米酶被开发，通过类SOD、类CAT 或类GPx 活性清除疾病状态下过量的ROS。但在现有纳米酶设计中，鲜有研究将纳米酶的内在抗氧化酶活性与靶疾病的特异性酶需求相匹配。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）是一种单细胞分辨率的高通量技术，可在单个细胞水平全面解析转录组表达谱。与普通转录组测序相比，该技术可充分解析糖尿病微环境下阴茎海绵体各细胞亚群中ROS水平及特定抗氧化酶的表达水平，进而鉴定组织微环境氧化还原失衡的关键细胞群。

因此，开发具有海绵体组织缺陷型抗氧化酶活性的纳米酶，对实现DMED靶向治疗具有重要意义。新型抗氧化酶的研发趋势是理性设计多酶活性纳米酶，使其可清除多种活性物质，同时调控氧化应激、炎症反应及组织微环境重塑。然而，此类纳米酶的设计仍以经验为主，研究进展多依赖试错法，理论支撑体系有限。

近年来机器学习（ML）与数据科学的发展，推动了数据驱动与理性设计方法在纳米酶研究领域的广泛应用，可有效用于纳米酶酶学类型的预测与优化。鉴于DMED中存在ROS过量及特定抗氧化酶缺陷，将ML应用于特异性治疗性纳米酶的开发，是迈向精准医学的重要一步。

scRNA-seq联合机器学习指导定制化模拟酶型纳米酶的设计及其在DMED精准治疗中的应用示意图（摘自Advanced Science）

本研究整合 scRNA-seq与ML技术，建立了一套疾病特异性纳米酶理性设计策略。基于所纳入的材料特征，分别构建深度神经网络（DNN）与支持向量机（SVM）机器学习模型，用于预测纳米酶的模拟酶类型。经综合评估，SVM模型表现优于DNN模型，因此被用于后续分析。

SVM模型预测结果显示，铁（Fe）基纳米酶可有效弥补DMED中的抗氧化酶缺陷，是实现DMED精准治疗的理想纳米酶。单原子纳米酶（SAzyme）因具有明确的电子与几何结构，可精准模拟天然酶高度进化的活性位点，近年来受到广泛关注。因此，本研究采用等体积浸渍法结合高温热解合成了铁基单原子纳米酶Fe-DMOF。后续实验表明，Fe-DMOF可有效弥补DMED中抗氧化酶活性不足。

通过维持氧化还原稳态，Fe-DMOF显著减少ROS蓄积并抑制ROS介导的组蛋白乳酸化修饰，进而逆转糖尿病阴茎海绵体中成纤维细胞与巨噬细胞的炎症性分化。上述结果不仅证实了Fe-DMOF治疗DMED的有效性，也验证了“scRNA-seq+ML”框架可作为一种高效策略，用于疾病特异性单原子纳米酶的理性设计。