面对病原体入侵，免疫系统不仅致力于“清除敌人”（病原体抵抗），还默默承担着“修复家园”（组织保护）的重任，后一种策略被称为“疾病耐受性”。

2025年6月12日，加拿大麦吉尔大学Irah L.King团队在Cell在线发表题为A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection的研究论文，该研究揭示了1型免疫的核心细胞因子——干扰素γ，扮演了一个超出传统认知的、至关重要的“组织守护者”角色。

研究发现，在感染早期，IFNγ能迅速协调一场涉及上皮细胞、免疫细胞和基质细胞的多细胞“修复行动”，在毫不影响寄生虫数量的情况下，有效限制组织损伤、维持肠道正常功能，为理解感染中的生存机制提供了全新框架。

超越抵抗：疾病耐受性——感染中的生存智慧

许多肠道蠕虫是大型组织侵入性寄生虫，它们移行会造成显著机械损伤，却常不引起严重疾病，表明宿主进化出了有效的损伤限制机制。传统上，针对蠕虫的2型免疫反应通过增强肠道蠕动、黏液分泌来“驱虫”，并促进修复。然而，在感染早期，蠕虫幼虫穿透组织时，宿主如何即时限制损伤，其机制尚不明确。

意外发现：1型免疫信号的保护性面孔

此前研究观察到，在模型蠕虫Heligmosomoides polygyrus bakeri（Hpb）感染的早期组织侵入阶段，会出现一个短暂而强烈的1型免疫波，其特征是IFNγ及其下游基因的表达。这十分意外，因为IFNγ通常与对抗病毒和胞内菌的“抵抗”功能相关。新研究证实，这一早期IFNγ反应正是实现“疾病耐受性”的关键。

机制解码：IFNγ如何组织多细胞修复网络

研究深入剖析了IFNγ信号的来源与作用靶点，描绘出一个精妙的防御网络：

信号触发：蠕虫幼虫破坏肠上皮屏障，导致共生菌群或其产物进入组织。这个过程通过髓样分化因子MyD88依赖的途径，非特异性地激活了常驻于肠道固有层的先天样CD8+T细胞，使其迅速产生大量IFNγ。

核心靶点：IFNγ发挥保护作用的主要直接靶点并非传统的免疫细胞，而是肠道基质细胞（构成组织框架的细胞）。

双线修复：IFNγ通过作用于基质细胞，启动了两条核心保护路径：

损伤控制：招募中性粒细胞至感染部位。这些中性粒细胞有助于限制和修复蠕虫造成的肉芽肿性病变，防止损伤扩大。

功能维稳：抑制表达平滑肌肌动蛋白的细胞过度增殖。这种抑制对于防止感染后肠道蠕动功能紊乱（肠梗阻）至关重要。

文章模式图（图源自Cell）

功能验证：不可或缺的生存保障

基因敲除实验证明了该通路的重要性。无论是全身性还是特异性在基质细胞中敲除IFNγ受体，都会导致严重后果：感染小鼠的肠道肉芽肿病变显著加剧，并出现严重的肠道运动障碍。在高剂量感染下，这些小鼠最终会死亡。重要的是，所有这些病理变化与寄生虫负荷（数量）无关，清晰地表明IFNγ信号是通过独立的“疾病耐受性”机制来保障宿主生存。

科学意义与转化前景

这项研究革新了我们对感染免疫的认知：

重新定义1型免疫：揭示了IFNγ不仅是“抵抗战士”，也是至关重要的“组织修复协调员”，其功能高度依赖于细胞靶点与病理环境。

阐明耐受性机制：首次详细描绘了在蠕虫感染中，一个由微生物群感知触发、CD8+T细胞-IFNγ-基质细胞轴为核心的多细胞疾病耐受性网络。

提供全新治疗思路：为理解与处理感染后组织功能紊乱（如肠梗阻）以及慢性炎症性疾病中的异常基质重塑，提供了新的分子靶点和概念框架。未来，或可通过调节这一通路，在清除病原体的同时，更好地保护组织功能、提高生存率。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00395-2