肿瘤相关巨噬细胞（TAM）起源于单核细胞，是实体肿瘤免疫抑制微环境的主要贡献者。然而，控制TAM分化和免疫抑制活性的环境信号仍不完全明了。
2026年4月17日，南方医科大学李博、中山大学邝栋明、南京大学李喆共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Extracellular Vesicle-Transferred ATP-Citrate Lyase Induces Monocyte Differentiation Toward Tumor-Associated Macrophages and Fuels Hepatocellular Carcinoma Progression的研究论文。
本研究证实，肝细胞癌（HCC）细胞可分泌胞外囊泡（EVs），该囊泡可被单核细胞优先摄取，并诱导其分化为具有独特免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞。机制研究表明，肝癌来源胞外囊泡包裹脂合成关键酶ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），促进被靶向单核细胞内棕榈酸合成，进而提升多种免疫检查点蛋白的S-棕榈酰化修饰水平，增强蛋白稳定性。
为验证上述机制，本研究构建了携带囊泡标志物CD81的脂质体囊泡（LVs），该囊泡可模拟内源性胞外囊泡对单核细胞及分化巨噬细胞的靶向亲和性。内部负载ACLY蛋白的脂质体囊泡，可直接诱导产生免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞，进而促进肝癌进展。
反之，搭载ACLY抑制剂SB204990、表面修饰CD81的脂质体囊泡，可显著削弱巨噬细胞介导的免疫抑制效应，抑制肝癌进展。
本研究重要发现：靶向由囊泡转运、巨噬细胞特异性的ACLY，是提升肿瘤免疫治疗疗效且无明显副作用的潜在策略，该方案联合抗PD-1/PD-L1抗体用于肝癌治疗效果尤为显著。
免疫治疗凭借激活T细胞的治疗策略已成为肿瘤治疗领域的突破性疗法，细胞毒性T淋巴细胞是机体清除肿瘤细胞的核心效应细胞。尽管抗PD-1/PD-L1抗体已在临床广泛且越来越多地应用，但该类免疫治疗整体疗效有限，其主要原因在于肿瘤微环境（TME）中髓系细胞介导的免疫抑制作用。
多种髓系细胞亚群在实体瘤中发挥着关键的抗肿瘤免疫抑制作用。肿瘤相关巨噬细胞主要通过各类免疫检查点蛋白抑制免疫治疗效果。遗憾的是，由于用药后出现不良副作用，目前靶向SIRPα-CD47通路的相关治疗研究已被迫停滞。因此，深入探究诱导肿瘤相关巨噬细胞向促瘤表型分化的分子机制，对于发掘新策略、提升肿瘤免疫治疗安全性与疗效至关重要。
肿瘤微环境由基质蛋白、细胞因子、代谢物等组分共同构成。上述各类因子共同驱动单核细胞向促瘤型肿瘤相关巨噬细胞分化。多种效应分子，是诱导单核细胞形成免疫抑制表型的关键分子；与此同时，越来越多证据表明，代谢紊乱重塑在巨噬细胞表型极化调控中同样意义重大。
除上述代谢小分子外，肿瘤来源胞外囊泡（EVs）同样参与调控巨噬细胞代谢与功能。胞外囊泡是肿瘤细胞持续分泌的脂质双层膜囊泡，可在肿瘤微环境内与周边细胞融合并传递物质。
胞外囊泡通过转运生物活性物质抑制T细胞、自然杀伤细胞（NK）等免疫细胞功能，构建免疫抑制微环境，介导肿瘤免疫逃逸。这种双重功能体现了囊泡在肿瘤免疫中的复杂性，也使其既可作为免疫治疗靶点，又可作为药物递送载体应用于肿瘤免疫治疗。
胞外囊泡主要分为微囊泡与外泌体，二者均携带来源于母细胞的蛋白、微小RNA等生物活性内容物。目前研究已证实，多种肿瘤来源囊泡可通过在肿瘤原发灶及转移灶构建免疫抑制微环境，调控巨噬细胞表型。但目前介导肿瘤微环境中巨噬细胞命运与功能调控的囊泡关键功能组分，仍未被充分解析。
鉴于肝细胞癌免疫治疗整体疗效欠佳，本研究以肝癌为肿瘤模型，解析肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞分化的内在分子机制。研究发现，脂肪酸合成关键酶ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）可被包裹进入肝癌来源胞外囊泡中。ACLY能够促进棕榈酸合成，增强被囊泡靶向的巨噬细胞内多种免疫检查点蛋白的S-棕榈酰化修饰并提升蛋白稳定性，最终推动肝癌进展。
表面修饰CD81、负载ACLY抑制剂的脂质体囊泡可提升免疫治疗疗效，并抑制肝细胞癌进展（摘自Advanced Science）
为进一步验证上述结论，本研究构建了仿生脂质体囊泡（LVs），模拟天然胞外囊泡结构，可实现蛋白分子的囊泡表面负载与内部包封。实验证实，携带ACLY的天然囊泡与仿生脂质体囊泡，均可显著诱导促瘤型肿瘤相关巨噬细胞分化，促进肝癌进展。
反之，向单核/巨噬细胞递送ACLY特异性抑制剂SB204990的脂质体囊泡，可显著抑制肝癌进展。此外，负载SB204990的脂质体囊泡与抗PD-1/PD-L1抗体联用可产生显著协同效应，有效提升肿瘤免疫治疗疗效。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202521458