阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，也是痴呆的首要病因，以进行性认知功能衰退为特征，并伴有标志性病理改变：β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结。尽管经过数十年的深入研究，具有强大临床疗效的疾病修饰疗法仍然难以实现。这一关键的未满足需求凸显了阐明新型致病机制和确定可操作治疗靶点以控制阿尔茨海默病进展的紧迫性。

新兴证据越来越多地表明小胶质代谢失调是AD发病机制的关键因素。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）主要的驻留免疫细胞，通过免疫监视、突触修剪和细胞碎片清除等核心功能，在维持CNS 稳态中发挥不可或缺的作用。

然而在AD 等病理状态下，小胶质细胞发生显著的代谢重编程：从线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）转向有氧糖酵解，进而引发慢性神经炎症并造成神经元损伤。这种异常的代谢转变不仅加剧炎症反应，还损害小胶质细胞的关键效应功能。综上，恢复小胶质细胞代谢稳态是一种极具前景的AD 干预策略。

TCA 循环是细胞能量代谢与代谢稳态的核心。TCA循环紊乱已被证实可导致线粒体功能障碍、细胞能量不足、氧化应激，并最终引发神经元死亡。IDH1是 TCA 循环中的关键限速酶。

尽管IDH1 突变在肿瘤中已被广泛研究，可驱动致瘤代谢物2 - 羟基戊二酸（2-HG）的产生并诱导病理性表观遗传重编程，但野生型（WT）IDH1 在调控小胶质细胞代谢中的作用，及其与AD 发病的潜在关联，仍完全未被探索。这一关键认知缺口，严重阻碍了对小胶质细胞代谢紊乱如何参与AD 神经退行性进程的全面阐释。

KIN可改善5×FAD小鼠的认知缺陷并降低Aβ负荷（摘自Advanced Science）

本研究揭示了野生型 IDH1 在AD 进展中的新型致病作用。结果显示，在 AD 患者和 5×FAD 模型小鼠的小胶质细胞中，IDH1 表达均显著上调，且这种上调会引发细胞严重的代谢与炎症紊乱。

IDH1高表达降低了线粒体中柠檬酸的可用性，破坏TCA 循环通量并损害ATP 生成，这些均为代谢功能异常的核心标志。同时，IDH1活性升高引起的胞质柠檬酸代谢失衡进一步扰乱表观遗传调控，进而导致小胶质细胞稳态失调并加剧神经炎症。

为靶向这一 IDH1 介导的致病轴，研究对 23304 个天然化合物进行了基于结构的虚拟筛选，最终鉴定出金钗石斛苷（KIN）作为野生型 IDH1 的强效选择性抑制剂。生化与结构分析验证了 KIN 的特异性与抑制效力，支持其作为具有潜力的 AD 治疗候选分子。

体内研究进一步表明，KIN 处理可重新激活线粒体代谢、抑制促炎信号级联反应、减少 5×FAD 小鼠的Aβ斑块负荷，这些作用共同改善了认知缺陷。本研究证实，IDH1 是 AD 中整合细胞代谢、表观遗传重塑与免疫激活的关键代谢开关，为开发靶向 IDH1 的疾病修饰干预策略提供了坚实的机制基础。