免疫检查点抑制剂（ICIs）能够从根本上治疗癌症，但仅对一小部分患者有效。开发能够有效且稳定地使难治性患者对ICIs增敏的治疗策略，是一项亟待满足的临床需求。
2026年4月8日，浙江大学曹戟和赵文彬共同通讯在Science Advances在线发表题为DJ-1 inhibition reshapes tumor microenvironment and potentiates immune checkpoint inhibitors的研究论文。
该研究鉴定出DJ-1是一种负向T细胞调节因子。在多种小鼠癌症模型中，敲除DJ-1可增强抗肿瘤免疫，并显著增强PD-1和TIM-3阻断疗法的效果。对肿瘤浸润CD45+细胞的单细胞测序分析显示，DJ-1缺失通过重编程巨噬细胞间接激活了T细胞。
从机制上讲，DJ-1的缺失会增加巨噬细胞中的活性氧（ROS）水平，进而激活NF-κB/STAT3信号通路，促进其分化为Cxcl9+免疫刺激表型，同时减少免疫抑制性Spp1+巨噬细胞。值得注意的是，这种重编程效应在不同肿瘤微环境中可能具有稳定性，因为移植的DJ-1缺陷型巨噬细胞仍能保持激活T细胞的能力。
使用双硫仑对DJ-1进行药理学抑制，可显著增强PD-1阻断疗法的抗肿瘤效果。这些结果表明，DJ-1是克服免疫检查点耐药性并优化联合疗法的一个有前景的靶点。
癌症免疫疗法已彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）虽显示出显著的临床疗效，但仅对15%至40%的不同癌症类型患者有效。影响这种疗效差异的关键因素之一是肿瘤微环境（TME），其在调节抗肿瘤免疫中发挥核心作用。
肿瘤微环境是一个由免疫细胞、基质细胞和肿瘤细胞构成的复杂动态网络，可促进或抑制免疫应答。因此，识别并阻断肿瘤微环境内的免疫抑制机制，对于提高免疫疗法的疗效并使其惠及更多癌症患者及适应症至关重要。
肿瘤微环境的免疫异质性决定了免疫治疗的结局。热肿瘤中浸润有大量效应免疫细胞亚群（如细胞毒性T淋巴细胞），通常对能够重振已存在的耗竭免疫细胞的免疫检查点抑制剂反应更佳。相反，免疫细胞浸润有限的冷肿瘤则常对免疫检查点抑制剂耐药。
这凸显了需要制定策略以重编程肿瘤微环境并增强免疫活化。T细胞的活化主要由专职抗原提呈细胞（APCs）执行，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这类细胞具有极强的适应性，可被肿瘤微环境重塑为不同的功能亚群。
通过表观遗传修饰、脂质代谢和细胞间通讯将肿瘤相关巨噬细胞极化为促炎的M1表型，可以激活CD8⁺ T细胞，但由于肿瘤微环境中竞争性信号的存在，此过程常效率不高。
另一种策略是通过靶向关键先天免疫调节通路（如干扰素基因刺激因子通路）上的效应分子，直接诱导促炎细胞因子产生。然而，这些策略面临重大挑战，包括细胞因子风暴和脱靶效应等毒性风险，需要进一步优化以确保临床安全性和有效性。
模式机理图（图片源自Science Advances）
近期研究强调了氧化应激对肿瘤微环境内免疫调节的影响。活性氧（ROS）可导致多种细胞过程的激活或关闭，例如触发异常的DNA甲基化和组蛋白修饰。但在许多情况下，过氧化氢的产生是单核细胞募集的关键介质，氧化爆发也是替代性活化巨噬细胞清除凋亡细胞所必需的。
因此，靶向氧化应激相关基因可能是增强免疫治疗疗效的一种有前景的策略。既往研究已证实，作为氧化应激传感器的DJ-1蛋白，参与癌症、神经退行性疾病和2型糖尿病等氧化应激相关疾病的发生。近期证据表明，DJ-1在免疫和炎症性疾病中也发挥关键作用，这凸显了其作为炎症性疾病治疗靶点的潜力。然而，DJ-1在肿瘤免疫微环境，特别是在肿瘤浸润免疫细胞中的作用，在很大程度上仍未得到探索。
本研究发现，在小鼠体内系统性敲除或药理学抑制一种名为Park7（编码DJ-1蛋白）的氧化应激关键调节因子，均可增强抗肿瘤免疫，并与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域蛋白3（TIM-3）抑制剂等多种免疫检查点抑制剂产生协同抗肿瘤效应。
机制上，Park7缺陷促进了促炎的Cxcl9⁺肿瘤相关巨噬细胞生成，而非免疫抑制性的Spp1⁺肿瘤相关巨噬细胞，从而增强了T细胞的募集与活化。巨噬细胞中DJ-1的缺失会升高活性氧水平，进而通过调节信号转导与转录激活因子3（STAT3）和核因子κB（NF-κB）等转录因子，上调促炎基因表达和细胞因子产生。
总之，阻断DJ-1代表了一种有前景的策略，可用于重编程肿瘤微环境、增强免疫细胞浸润与活化，并有可能使更多癌症患者对具有治愈潜力的免疫检查点抑制剂治疗敏感。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady7556