作为抵御病原体入侵的第一道防线，抗病毒天然免疫应答由宿主细胞的模式识别受体识别病原体相关分子模式而激活，进而产生干扰素（IFNs）、炎症细胞因子和趋化因子以清除病原体。模式识别受体包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、AIM2（黑色素瘤缺失因子2）样受体（ALRs）以及环状GMP-AMP合酶（cGAS）等传感器。DNA传感器cGAS被来源于病原体或自身起源的DNA激活后，催化ATP和GTP转化为环状GMP-AMP（cGAMP）。

cGAMP随后作为第二信使，结合并激活位于内质网膜的适配蛋白STING1。STING1继而发生构象变化，并从内质网转运至内质网-高尔基体中间隔室（ERGIC）和高尔基体。在此转运过程中，STING1招募并激活激酶TBK1（TANK结合激酶1），后者磷酸化并激活干扰素调节因子3（IRF3）。活化的IRF3发生核转位，进入细胞核，导致炎症细胞因子的产生以及干扰素刺激基因（ISGs）的表达。

STING1已被确定为双链DNA激活天然免疫应答的关键分子。STING1缺失不会诱导针对双链DNA的I型干扰素产生。Sting1缺陷小鼠对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染表现出高度易感性。此外，在人和小鼠模型中进行的大量研究表明，异常激活的STING1与多种炎症或自身免疫性疾病广泛相关。

人类STING1的常染色体显性功能获得性突变会导致严重的自身炎症综合征。因此，对STING1激活和信号转导的精细调控对于维持生命稳态至关重要。STING1信号受到翻译后修饰的严格调控，包括磷酸化、泛素化和棕榈酰化。

STING1 Ser366的磷酸化对于TBK1继发磷酸化IRF3至关重要。STING1 C88和C91的棕榈酰化是其在高尔基体反式网络（TGN）上聚集以促进TBK1和IRF3激活所必需的。除了多层面的正向调控外，STING1信号还受到众多负向调控机制的严密控制。例如，E3泛素连接酶RNF5、TRIM29和TRIM30α分别促进STING1发生K27-、K29-和K48-连接的多聚泛素化，进而通过蛋白酶体途径降解。

值得注意的是，STING1的泛素依赖性降解不仅限于蛋白酶体途径。泛素依赖性自噬受体可以识别泛素化修饰的STING1，并将其递送至LC3阳性的自噬体。然而，STING1在自噬降解过程中发生泛素化修饰的机制尚不清楚。

模式机理图（图片源自Autophagy）

EXOC5/SEC10蛋白与EXOC1/SEC3、EXOC2/SEC5、EXOC3/SEC6、EXOC4/SEC8、EXOC6/SEC15、EXOC7/EXO70以及EXOC8/EXO84共同构成胞外分泌体复合物。胞外分泌体复合物是一个进化上保守的八聚体蛋白复合物，最初在酿酒酵母中被鉴定。作为胞外分泌体复合物的核心组分，EXOC5在复合物介导的胞吐作用中起着关键作用。

过表达EXOC5可增强酵母中胞外分泌体复合物介导的囊泡向芽体的运输，以及MDCK细胞中向基底外侧表面的运输。敲低或敲除EXOC5会导致出芽酵母的形态缺陷或抑制神经元的神经突生长。此外，缺乏EXOC5时，胞外分泌体复合物将无法结合EXOC6并靶向运输囊泡，进而发生降解。

除了以复合物形式在胞吐功能中发挥基础作用外，胞外分泌体复合物的单个组分也能作用于特定的生物学过程。例如，EXOC5与内质网相关蛋白相互作用，参与蛋白质的翻译、合成和转位。EXOC5与表皮生长因子（EGF）受体相互作用，并且在EGF刺激下，过表达EXOC5会增加ERK的磷酸化。

EXOC5还参与EGF受体的内吞作用。最近研究表明，胞外分泌体复合物亚基EXOC2和EXOC3参与宿主对DNA病毒感染的抵抗。EXOC3通过抑制SGIV诱导的细胞凋亡来促进SGIV的复制。在HSV-1感染后，EXOC2与STING1强烈共定位。STING1和TBK1复合物转运至内体隔室，与Sec5结合，并促进针对细胞内DNA的I型干扰素产生。然而，EXOC5在宿主防御病毒感染中的作用仍不清楚。

本研究中，作者报道了EXOC5通过靶向STING1，在宿主抗病毒免疫应答中发挥负向调控作用。在DNA病毒感染时，EXOC5通过TRIM56介导STING1在Lys224和Lys338位点发生K63-连接的泛素化，从而促进SQSTM1与STING1的相互作用，并通过自噬途径降解STING1。

该研究揭示了EXOC5在抗病毒天然免疫应答中一个先前未被认识的作用，并为控制病毒感染提出了一个新的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2659292