唐氏综合征（DS）是导致智力障碍最常见的遗传因素，但其背后的细胞和分子机制仍不明确。
2026年4月23日，加利福尼亚大学洛杉矶分校Luisde la Torre-Ubieta团队在Science在线发表题为A single-cell multiomic analysis identifies molecular and gene-regulatory mechanisms dysregulated in developing Down syndrome neocortex的研究论文。
该研究对 26 名捐赠者的人类中期妊娠新皮质进行了 snMultiomics 全面分析。该研究观察到神经祖细胞和皮层-丘脑神经元数量减少，而端脑内神经元数量增加，并且神经元的分化过程加快。
该研究发现了基因表达、染色质可及性以及细胞相互作用网络的广泛变化，这些变化影响着神经发生、分化和成熟；以及指导这些过程的基因调控网络，包括人类第 21 号染色体（HSA21）编码基因的下游网络。
该研究发现了与其他神经发育疾病共有的细胞特异性分子途径，并且在 DS 改变的染色质中发现了全基因组关联研究信号的富集。总之，该研究揭示了一连串的分子失调，勾勒出了唐氏综合征的最早阶段，为未来的治疗靶点奠定了基础。
另外，威斯康星大学麦迪逊分校Andre M. M.Sousa团队在Science在线发表题为Molecular and cellular processes disrupted in the early postnatal Down syndrome prefrontal cortex的研究论文，该研究采用单核细胞多组学测序技术，在唐氏综合征患者大脑的前额叶皮层（prefrontal cortex）早期出生后发育阶段，同时分析基因表达和染色质可及性情况，这是神经突生成、神经成熟以及发育神经免疫相互作用的关键时期。
该研究结果揭示了染色质可及性和基因表达的广泛失调，缺陷涉及代谢和突触通路、少突胶质细胞谱系进展以及显著的神经炎症特征。该研究构建了唐氏综合征神经病理学的分子图谱，处于大脑发育的关键阶段，突出了神经发育和神经退行性途径的趋同性，并为唐氏综合征相关神经炎症的潜在靶向治疗提供了信息。
唐氏综合征（DS）是由人类第 21 号染色体三倍体（Ts21）引起的，是导致智力障碍最常见的遗传因素。患有唐氏综合征的个体在学习、记忆和注意力方面存在缺陷；语言和运动发育迟缓；以及感觉处理方式异常。新皮质结构异常和认知缺陷的早期出现表明，唐氏综合征患者的皮质发育受到了干扰。然而，导致发育中的唐氏综合征大脑发生变化的分子和细胞机制仍需进一步阐明。
该研究对 26 名来自妊娠第 13 至 23 周的对照组（Ctrl）和 Ts21 组的捐赠者的大脑皮层进行了分析，采用了成对的单细胞多组学技术，以获取 113，000 个细胞核的基因表达和开放染色质区域信息。该研究发现 Ts21 组的神经皮层细胞组成发生了变化，包括祖细胞数量减少以及兴奋性神经元的异型化。
在 Ts21 组中，神经发生的时间线加快了，新生神经元更多地向上层端脑内（intratelencephalic，IT）神经元命运分化，而减少了深层皮层-丘脑（corticothalamic，CT）神经元的分化。
阐明调控发育中的 Ts21 新皮质中神经发生及特化过程发生改变的分子机制（图源自Science）
该研究系统地评估了 Ts21 组中改变的基因表达和共表达网络，以确定这些细胞变化背后的分子途径。这揭示了广泛的基因失调，包括与维持祖细胞池相关的增殖和代谢途径的失调，以及新生和深层神经元中促 IT 基因程序的异常表达。
通过使用来自对照组和 Ts21 组捐赠者的原代人类神经祖细胞，研究人员重现了细胞组成、神经发生的时间线以及分子程序的变化。利用基因表达技术来研究细胞间的相互作用，发现神经血管微环境出现了有利于神经发生的改变，并且初步发现了小胶质细胞的激活迹象。
随后，研究人员结合配对的基因表达和染色质可及性数据，以确定基因调控网络以及控制在 Ts21 中发生改变的基因程序的转录因子。在这些结果中，研究人员发现人类第 21 号染色体（HSA21）编码的转录因子 BACH1 是促进 IT 通路的激活因子。
研究人员利用这些关于基因表达和调控变化的新知识，来理解唐氏综合征与其他伴有认知障碍的神经发育和精神疾病之间共有的分子机制，发现深层神经元和特化程序是共同的易感点。
总之，该研究揭示了 Ts21 新皮质区域所发生的神经发育变化，并明确了驱动这些变化的基因调控机制。该研究为导致唐氏综合征的最初阶段提供了新的见解，并为未来的治疗靶点奠定了基础。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1259
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1549