核糖核酸酶（RNase）III Drosha启动微小RNA（miRNA）的生物发生。新出现的证据表明，Drosha还调控miRNA生物发生之外的过程，这提示Drosha功能的复杂性。
2026年4月16日，空军军医大学杨倩独立通讯在Molecular Cell 在线发表题为Cytoplasmic RNase III Drosha controls lipogenesis by noncanonical regulation of SREBP1的研究论文。
该研究展示Drosha以不依赖于RNase活性的方式促进固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）——甘油三酯（TG）生物合成的核心调控因子——的激活。在机制上，细胞质中的Drosha通过其富含精氨酸/丝氨酸（RS）的结构域与Sec31（衣被蛋白复合物II（COPII）的一个亚基）相互作用。这种相互作用促进了COPII介导的SREBP1的转运和激活。
Akt磷酸化Drosha RS富含结构域中的Ser237位点，这对于Drosha-Sec31相互作用、SREBP1加工以及响应胰岛素的TG积累是必需的。在高脂高糖饮食喂养的小鼠中，Akt-Drosha-SREBP1轴被过度激活，而肝脏中Drosha缺失或给予阻断Akt介导的Drosha磷酸化的干扰肽，可改善该小鼠模型中的肝脏TG沉积和胰岛素抵抗。
因此，该研究揭示了Drosha参与SREBP1加工和脂肪生成的一种非经典功能。
III型核糖核酸酶（RNase）Drosha与其搭档DiGeorge综合征关键区基因8（DGCR8）在细胞核内通过切割初级miRNA（pri-miRNA）生成前体miRNA（pre-miRNA），从而启动微小RNA（miRNA）的生物发生。随后，pre-miRNA被输出到细胞质，并由另一种III型RNase——Dicer进一步加工为成熟miRNA。
新出现的证据表明，除了作为miRNA加工机制的核心组分外，Drosha还可能以不依赖于其酶活性的方式调控其他生物学过程，这提示Drosha的功能复杂性尚需完全解析。为了更好地理解Drosha的多重作用，作者进行了RNA测序（RNA-seq），并比较了Drosha缺失细胞与Dicer缺失细胞之间的差异表达基因（DEGs），以探究Drosha在miRNA生物发生之外的可能功能。
作者观察到多个通路可能受到Drosha的特异性调控，包括由固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）调控的脂肪酸（FA）和甘油三酯（TG）生物合成通路。
SREBP1是一个转录因子，通过控制脂肪生成酶的表达来驱动肝脏中的TG生物合成。它合成为位于内质网（ER）的前体蛋白。在进食或胰岛素刺激下，SREBP1从内质网转运至高尔基体进行蛋白水解激活。
SREBP1从内质网到高尔基体的运输由衣被蛋白复合物II（COPII）相关的囊泡介导，COPII的组装是SREBP1成熟过程中的关键限速步骤。COPII的形成依赖于小GTPase Sar1的鸟苷二磷酸（GDP）-鸟苷三磷酸（GTP）交换。
GTP负载使Sar1作为Sec23-Sec24内层衣被复合物的停泊位点，该复合物将SREBP1纳入并招募Sec13-Sec31外层衣被复合物，从而驱动COPII组装。整个COPII复合物本质上是不稳定的，因为Sec23同时也是Sar1的GTP酶激活蛋白（GAP），其活性在招募Sec31后进一步增强，触发GTP-Sar1的快速水解。
然而，COPII衣被的存留时间足以让囊泡出芽发生，这提示可能存在其他尚未确定的因素来微调GTP-Sar1的水解并防止COPII过早解离。
模式机理图（图片源自Molecular Cell）
在本研究中，作者证明Drosha以不依赖于RNase活性的方式调控SREBP1的成熟。具体而言，细胞质中的Drosha通过其N端富含RS的结构域与Sec31A相互作用，从而促进COPII介导的SREBP1从内质网到高尔基体的转运。这种相互作用抑制了Sec23/31复合物的GAP活性，因此限制了GTP-Sar1的水解以稳定COPII复合物。
此外，Drosha富含RS结构域中的Ser237位点被Akt磷酸化，这促进了Drosha-Sec31A的相互作用，并且是胰岛素应答中SREBP1成熟和TG积累所不可或缺的。作者进一步表明，在饮食诱导的肥胖小鼠中，Akt-Drosha-SREBP1轴被过度激活，而选择性靶向这一调控机制可以减轻肝脏TG沉积和全身性胰岛素抵抗。
因此，该研究揭示了Drosha参与SREBP1加工和脂肪生成的一种先前未被认识的非经典功能。
原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/S1097-2765(26)00204-2