细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态，通过积累抗凋亡的衰老细胞导致组织功能障碍和衰老。尽管已知转录因子FOXO4能够增强衰老细胞的存活，但调控其稳定性的机制仍不清楚。
2026年4月14日，同济大学毛志勇，蒋颖和张振宁共同通讯在PNAS 在线发表题为CHK2-USP37 axis stabilizes FOXO4 to sustain senescence and evade apoptosis的研究论文。
该研究鉴定出一个由DNA损伤应答（DDR）驱动的CHK2-USP37-FOXO4轴，该轴对于维持衰老细胞的抗凋亡能力至关重要。作者证明，在应激诱导的衰老细胞中，FOXO4蛋白稳定性升高，这是由于其泛素-蛋白酶体降解途径受到抑制。通过去泛素化酶筛选，作者鉴定出USP37是通过直接相互作用并去除K48连接的多聚泛素链来稳定FOXO4的关键酶。
敲低USP37会 destabilize FOXO4，并使衰老细胞对凋亡敏感。在机制上，衰老过程中持续存在的DDR信号激活CHK2，后者磷酸化USP37的Thr589位点，从而增强USP37与FOXO4的结合。重要的是，在衰老细胞中敲除USP37会增加细胞凋亡率，而这一表型可通过重新表达FOXO4得以挽救。
综上所述，该研究揭示了USP37作为CHK2调控的FOXO4稳定因子，维持着衰老细胞的抗凋亡能力，提示CHK2-USP37-FOXO4轴可作为治疗年龄相关病理的靶点。
细胞衰老是由持续DNA损伤、癌基因激活和端粒功能障碍等内源性与外源性应激源触发的一种不可逆细胞周期停滞状态。由各种类型应激引起的核DNA损伤积累被广泛认为是细胞衰老的根本原因，主要是通过激活DNA损伤应答（DDR）通路。
细胞衰老在生理和病理背景下发挥双重作用，在胚胎发育、伤口愈合和肿瘤抑制中具有有益功能。然而，持续存在的衰老细胞被认为会导致慢性炎症、加速衰老并引发年龄相关疾病的发生。大量证据表明，衰老细胞在老年小鼠的某些组织以及多种年龄相关疾病中积累，清除衰老细胞可延长小鼠寿命并使组织恢复活力，这强调了衰老细胞清除策略的治疗前景。
目前的研究通常聚焦于靶向衰老细胞的特征以触发其凋亡。然而，应激诱导的衰老细胞抗凋亡的调控机制，以及靶向特定信号通路是否能有效清除这些细胞，仍有待完全阐明。
叉头框O4（FOXO4）是FOXO转录因子家族的成员，调控参与氧化还原稳态、代谢重编程和免疫调节的基因表达。此外，FOXO4通过诱导静止或衰老（特别是在响应持续应激时）促进细胞周期调控。研究表明，FOXO4的激活通过上调p130诱导细胞周期退出。
此外，致癌性BRAFV600E通过MEK-ROS-JNK信号轴激活FOXO4，导致细胞周期停滞和衰老。关键的是，在衰老建立过程中，FOXO4表达逐渐上调，并通过抑制凋亡促进衰老细胞存活。
这种抗凋亡功能至少部分是通过与p53直接相互作用、阻止其核输出和促凋亡活性来介导的。因此，FOXO4蛋白稳态对于衰老细胞存活至关重要。然而，除了转录调控外，翻译后修饰调控FOXO4蛋白稳定性的机制尚未被阐明。泛素-蛋白酶体系统是一个高度调控的蛋白质降解通路，与衰老和年龄相关疾病直接相关。
已有研究表明，FOXO4被E3泛素连接酶COP1靶向降解。相比之下，应激反应性去泛素化酶USP7通过逆转FOXO4的单泛素化来调节其活性。这在不改变蛋白稳定性的情况下减弱了FOXO4的核定位和转录活性。然而，能够去除FOXO4上多聚泛素链以增强其稳定性的去泛素化酶仍未被鉴定出来。识别这类酶可能揭示清除衰老细胞的治疗靶点，为延缓衰老或减轻年龄相关疾病提供潜在策略。
USP37的缺失会促进衰老细胞的凋亡，而这一效应可通过恢复FOXO4活性得以逆转（图片源自PNAS）
在此，作者鉴定了一个将DDR信号与USP37介导的FOXO4稳定化联系起来的轴。在机制上，应激诱导的衰老细胞中FOXO4蛋白稳定性增加是通过泛素-蛋白酶体通路的调控实现的，而USP37作为主要的去泛素化酶负责FOXO4的稳定。
此外，作者发现USP37被DDR激酶CHK2磷酸化其苏氨酸残基589，这促进了USP37与FOXO4的关联，有利于USP37介导的FOXO4稳定性。基于作者在老年小鼠组织中的验证，CHK2-USP37-FOXO4轴的存在也在体内得到了证实。这些结果确定了一种清除衰老细胞的潜在治疗策略，对于延缓衰老和减轻年龄相关病理具有启示意义。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2526252123