代谢相关脂肪性肝病（MASLD）可进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）等严重形式。目前亟需针对MASH的有效治疗方法。
2026年4月，首都医科大学尤红独立通讯在Hepatology 在线发表题为Chiglitazar in MASLD with hypertriglyceridemia and insulin resistance: A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study的研究论文。
该研究旨在评估PPAR泛激动剂西格列他钠（Chiglitazar）在伴有高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的MASLD患者中的疗效与安全性。在这项II期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，104例伴有高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的MASLD患者按2:2:1的比例随机分配，分别接受西格列他钠48 mg、64 mg或安慰剂每日一次治疗，共18周。主要终点为第18周时通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的肝脏脂肪含量变化百分比。
西格列他钠显著降低了肝脏脂肪含量：第18周时，48 mg组较基线的变化百分比为−28.1%（95% CI −37.5至−18.7），64 mg组为−39.5%（95% CI −49.0至−30.0），而安慰剂组为−3.2%（95% CI −16.8至10.4）。与安慰剂组相比，48 mg组的差异为−24.9%（p<0.05），64 mg组的差异为−36.3%（p<0.001）。
西格列他钠还显著改善了ALT、AST和γ-GT等肝损伤相关生物标志物。肝纤维化指标、血脂参数、胰岛素抵抗和代谢综合征均呈现改善趋势。两种剂量的西格列他钠均耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度。
综上，西格列他钠可显著降低伴有高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的MASLD患者的肝脏脂肪含量，具有剂量依赖性效应和良好的安全性特征。
代谢相关脂肪性肝病（MASLD），特别是在伴有高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的个体中，代表了一个高风险亚组，其进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的可能性很大。MASH影响着全球约3%至6%的成年人，在中国患病率为6%。
MASLD的进展与代谢紊乱密切相关，包括甘油三酯升高和胰岛素抵抗。若无有效治疗，MASLD可导致肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡。生活方式干预，如饮食和运动，是MASLD管理的基石，然而许多患者难以实现并维持显著的体重减轻。
药物选择仍然有限，萨罗格列扎在印度获批，而瑞美替罗最近获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗伴有肝纤维化的MASH。尽管取得了这些进展，但仍迫切需要针对MASLD复杂机制的新疗法，这些机制包括胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、免疫反应、线粒体功能障碍和细胞凋亡。
目前正在研究的有前景的治疗靶点包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、甲状腺激素受体β（THR-β）、法尼醇X受体（FXR）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）等。
研究流程与结果图（图片源自Hepatology）
PPARs是核受体蛋白，在调节脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症和纤维化中起着至关重要的作用，所有这些都处于MASLD发病机制的核心。PPAR激动剂，包括靶向PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的药物，已显示出调节这些代谢通路的潜力，从而减少与MASLD相关的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。
现有的PPAR激动剂，如萨罗格列扎和拉尼非诺，已在改善MASH患者的代谢参数方面显示出疗效；然而，它们尚未获得批准，使患者的药物选择受限。西格列他钠（INN：Carfloglitazar）是中国研发的一种创新性PPAR泛激动剂，是首个获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗2型糖尿病的此类药物。
该药物同时激活所有三种PPAR亚型（α、γ和δ），提供了一种改善胰岛素敏感性、增强葡萄糖吸收和利用、减少脂质积累、促进脂质转运以及减轻全身性炎症的综合方法。临床研究表明，西格列他钠能显著改善2型糖尿病患者的血糖控制、胰岛素敏感性和甘油三酯水平，且具有良好的安全性和最小的不良影响。
糖尿病与MASLD的发病机制存在显著重叠，其特征是类似的代谢紊乱，这些紊乱加剧了疾病进展，包括葡萄糖稳态受损、肝脏脂肪变性增加和全身性炎症。鉴于这些共性，西格列他钠通过靶向这些潜在的代谢功能障碍，为MASLD提供了一种有前景的治疗方法。
因此，这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验旨在研究西格列他钠在伴有高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的MASLD患者中的疗效和安全性。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001475