细菌和噬菌体之间的战争，从未停歇。一边是不断进化的病毒，一边是见招拆招的宿主。为了抵御入侵，细菌演化出了各式各样的防御系统。其中有一类叫作防御相关逆转录酶的蛋白家族，最近几年频频带来意外发现。它们不参与常规的基因组复制，而是用各种非常规手段合成核酸，直接干扰噬菌体的繁殖。

2026年4月16日，Science刊载了一项来自斯坦福大学的研究。研究人员仔细分析了一套名为DRT3的细菌抗噬菌体系统，发现它包含两个逆转录酶（Drt3a和Drt3b）和一个非编码RNA。这三个部件组装成一个高度对称的复合物，持续生产由GT和AC交替重复构成的双链DNA，长度可达数千个碱基对。更让人意外的是，其中一条链的合成完全不需要核酸模板。那个叫作Drt3b的逆转录酶，直接用自己蛋白结构中的氨基酸残基充当了模板。

图1. DRT3系统形成核糖核蛋白复合物并合成交替重复的双链DNA

分工明确：Drt3a走常规路线，用RNA做模板

研究人员先用冷冻电镜把DRT3复合物的结构解析到2.6埃分辨率，两种逆转录酶的工作方式一目了然。

Drt3a采用的是经典的逆转录酶构象，像一只右手，有手指、手掌和拇指三个结构域。它的合成依赖非编码RNA上一段高度保守的ACACAC序列。这段RNA通过多个部位牢牢固定在Drt3a上，把模板序列精确送到活性中心，指导合成与之互补的poly(GT)单链DNA。实验证实，只要破坏RNA中的任意一个关键碱基，Drt3a就会彻底停工，细菌也随之失去对噬菌体的防御能力。

图2. Drt3a利用非编码RNA中的ACACAC基序合成poly(GT)单链DNA

不走寻常路：Drt3b没有核酸模板，就用蛋白质模板

更大的突破来自Drt3b。即便把Drt3a和非编码RNA都去掉，只留下Drt3b和它的催化活性中心，在只有dATP和dCTP存在的情况下，Drt3b依然能够特异地合成poly(AC)单链DNA。冷冻电镜结构给出了答案：Drt3b的模板结合通道被自身C末端和一段扩展的内部环状结构堵得严严实实，根本没有空间容纳任何核酸模板。

没有模板，序列的特异性是怎么来的？结构分析显示，Drt3b活性中心有两个保守氨基酸，谷氨酸26和精氨酸253，扮演了蛋白质模板的角色。谷氨酸26和dATP的N6胺基形成两个氢键，精准识别腺嘌呤并引导它掺入。精氨酸253则与前一位的脱氧胞嘧啶形成阳离子π相互作用和氢键网络，确保嘧啶正确插入。上游还有多个残基与产物链中的特定碱基形成识别作用，共同维持交替序列的精确性。当研究者破坏谷氨酸26的氢键能力时，合成效率明显下降，碱基掺入错误率也显著上升。

图3. Drt3b在无核酸模板条件下合成poly(AC)单链DNA

启动开关：噬菌体蛋白ST61触发防御

DRT3的抗噬菌体功能并不是一直开着的。它的启动需要一个来自噬菌体T1的蛋白ST61。如果把ST61基因敲掉，噬菌体就能轻松逃逸DRT3的防御。反过来，让细菌同时生产ST61和完整的DRT3复合物，细胞会明显受损；而破坏复合物的任意一个组分，这种毒性就会消失。换句话说，ST61是DRT3系统判断要不要发动攻击的关键信号。

图4. DRT3介导的针对噬菌体T1的防御需要蛋白质ST61

总结

这项研究首次揭示了一种以蛋白质为模板、合成序列特异性DNA的聚合机制。在DRT3系统中，Drt3a沿用经典的RNA模板化路线合成poly(GT)链，而Drt3b则靠活性中心的氨基酸残基搭建氢键和静电网络，用自身蛋白质结构精确指导poly(AC)链的合成。两个逆转录酶协同产出完整的交替重复双链DNA。这一发现大大拓展了人们对核酸聚合酶功能多样性的理解，证明在特定的生物学场景下，蛋白质本身可以直接编码核酸序列信息。细菌用这种方式对抗噬菌体，也为人类理解生命的信息存储和防御策略打开了一个新的视角。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pujuan Deng et al. ,Protein-templated synthesis of dinucleotide repeat DNA by an antiphage reverse transcriptase.Science0,eaed1656DOI:10.1126/science.aed1656