时光匆匆，转眼间4月份即将结束，在即将过去的这个月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得一读呢？小编对相关研究成果进行了筛选整理，分享给大家！

【1】Nature：一个“超级”止痛分子为何成瘾风险却出奇低？

doi：10.1038/s41586-026-10299-9

阿片类药物既是疼痛治疗的中流砥柱，也是成瘾与过量死亡的罪魁祸首；仅在美国，2023年就有超过8万人死于合成阿片类药物过量，其中绝大多数与芬太尼相关。长期以来，科学界形成了一条共识：μ-阿片受体高内在活性的激动剂虽然镇痛效果强大，但必然伴随呼吸抑制、耐受、依赖和成瘾等严重副作用。然而，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A μ opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院的研究人员等机构的科学家们通过研究用一种名为DFNZ的新型分子正面挑战了这一教条。

FNZ和DFNZ是选择性高、效力强的 μ-阿片受体超激动剂

文章中，研究人员重新审视了一类被尘封数十年的合成苯并咪唑类阿片药物—硝氮烯类，这类化合物在1950年代因效力过强而被搁置，研究人员首先关注了其中一种名为FNZ的衍生物，并用正电子发射断层扫描成像技术在大鼠体内追踪它的行踪。结果发现，FNZ进入大脑后仅停留5到10分钟，但镇痛效果却持续了至少两个小时；这种“药物已走，效果还在”的矛盾现象提示，很可能存在某种活性代谢物在起作用。进一步的筛选最终锁定了目标：N-去乙基-氟硝氮烯，一种在μ-阿片受体上具有超高内在活性的“超级激动剂”。

DFNZ的药理学特征完全不同于传统阿片药物，在治疗剂量下，其不仅不抑制呼吸，反而适度且持续地增加脑组织氧水平。重复给药后，大鼠没有出现耐受、药物依赖性，也几乎没有戒断症状—在经典的14项阿片戒断指标中，研究人员仅观察到了处理动物时的易激惹表现。更令人惊讶的是，DFNZ不引起μ-阿片受体的下调，这一点与高功效激动剂的典型表现截然相反。

【2】Nature：神经修复的“刹车”找到了，松开它或可让损伤轴突再生

doi：10.1038/s41586-026-10295-z

全球每年新增数十万例脊髓损伤患者，周围神经损伤的发病率更高，这些损伤最棘手的问题之一，是成年哺乳动物的中枢神经系统轴突再生能力极为有限，导致许多患者遗留永久性的运动和感觉功能障碍。科学家们长期探索为何神经修复如此困难。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“AhR inhibition promotes axon regeneration via a stress–growth switch”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们通过研究发现了一个藏在神经元内部的关键“刹车”—芳香烃受体蛋白，松开它就能显著促进轴突再生和功能恢复。

轴突是神经细胞之间传递信号的长纤维，无论是中枢神经还是周围神经都依赖这些纤维完成信息交流，一旦轴突被切断或损伤，恢复的希望就寄托在神经元能否重新长出这些纤维上。遗憾的是，成年动物的神经元在这方面的能力很差；研究人员发现，问题的症结在于神经元损伤后必须同时应对两件事：承受应激反应和启动再生程序，而芳香烃受体恰好是调控这一平衡的核心开关。

芳香烃受体是一种配体激活的碱性螺旋-环-螺旋/PAS结构域转录因子，此前主要被认为参与感知环境中的毒素和外源性物质。研究人员意外发现，它在神经元内部还扮演着“再生制动器”的角色。在背根神经节神经元中，轴突损伤会激活芳香烃受体信号，强制启动蛋白质稳态和应激反应程序，帮助神经元维持组织完整性。这种保护反应本身并无坏处，但它同时也抑制了新生蛋白的合成，使神经元无法进入促生长的状态。

【3】两篇Nature：为什么多发性硬化症会损伤思考中枢？两种“体质”神经元给出答案

doi：10.1038/s41586-026-10290-4 doi：10.1038/s41586-026-10310-3

多发性硬化症影响着全球约280万人，其中超过一半的患者在确诊后20至25年内会发展为进展型病程，出现不可逆的神经功能残疾。长期以来，科学界的注意力主要集中在包裹神经纤维的髓鞘上，因为磁共振成像上那些醒目的白质病灶是诊断该病的经典标志。然而，患者大脑灰质（尤其是掌管高级认知的皮层）同样在悄然受损，这一过程与疾病进展和长期残疾的关系更为密切。

日前，来自加州大学旧金山分校、剑桥大学和西达赛奈医学中心的研究人员Nature杂志上发表了两项背靠背的研究揭示了灰质中一类特定神经元在炎症攻击下因DNA损伤而死亡的机制，相关研究结果为多发性硬化症的治疗开辟了一个全新的方向。

在ATF4被敲除的小鼠皮层中，CUX2阳性的上层神经元会发生选择性丢失

首先，研究人员将目光锁定在皮层第2层和第3层的一类兴奋性神经元上，它们特异性表达一个名为CUX2的基因。在多发性硬化症患者的皮层病灶中，这些CUX2阳性神经元出现了选择性丢失，并且细胞内积累了异常高水平的DNA损伤。令人好奇的是，这类神经元为何如此脆弱？为了回答这个问题，研究者回溯了它们的大脑发育历程。

【4】Nature：子宫里的“施工图”！科学家首次全景扫描母胎连接处

doi：10.1038/s41586-026-10316-x

全球每年约有1500万例早产、1000万例子痫前期以及2300万例流产，这些妊娠并发症不仅威胁母婴生命，也给无数家庭带来沉重打击。尽管医学不断进步，科学家始终难以回答一个根本问题：母体与胎儿之间的“连接处”—母胎界面，究竟是如何在分子和细胞层面正常运转的？又是在哪个环节出了差错？一项最新研究，终于揭开了这片神秘区域的面纱。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Single-cell spatiotemporal dissection of the human maternal–fetal interface”的研究报告中，来自加州大学旧金山分校等机构的科学家们通过研究绘制出了一项迄今最为全面的人类母胎界面图谱。文章中，他们整合了两种前沿技术：一是大规模的单细胞核转录组和染色质可及性分析，二是亚微米分辨率的空间转录组学和CODEX多重蛋白成像。简单说，他们不仅把约20万个细胞逐个“查了户口”，还把它们放回子宫和胎盘组织的原始位置上，看清了每个细胞在干什么、邻居是谁。研究覆盖了从早孕期到足月的正常妊娠全过程。

这项研究发现了一种此前未知的母体细胞类型，这种细胞恰好位于胎儿胎盘细胞最先侵入子宫的那个“桥头堡”位置，功能颇为独特—它能调节胎盘细胞侵入子宫组织的深度。要知道，这一侵入过程直接决定了胎儿能否建立正常的血液供应。更令人意外的是，这种细胞表面携带一种大麻素受体。当研究人员用大麻素分子去刺激它时，该细胞会进一步限制胎盘细胞的入侵。这一发现为流行病学观察提供了生物学解释：已有大规模人群研究显示，孕期使用大麻与不良妊娠结局存在关联。如今，具体的细胞和分子通路浮出水面。

【5】Nature & Nat Genet：给一个基因做“全身CT”，医生意外找到了两种遗传病

doi：10.1038/s41586-026-10334-9 doi：10.1038/s41588-026-02554-6

全球约有三亿人患有罕见病，其中近八成与基因突变有关。许多患者和家属辗转多年，做了无数次检查，却始终得不到一个明确的基因诊断。原因之一是，现有技术通常只能“瞄着”已知的几个热点区域去检测，而一个基因上成千上万种可能的变异，绝大多数功能未知。如今，一项名为“饱和基因编辑”的新技术，就像给一个基因做了一次高分辨率的“全身CT”，不仅精准定位了致病突变，还意外发现了另一种全新的疾病。

这项研究由英国弗朗西斯克里克研究所和牛津大学合作完成，两篇相关论文同日发表在Nature及Nature Genetics杂志上。研究的核心对象是一个叫RNU4-2的基因。它很特别——绝大多数致病基因都负责编码蛋白质，而RNU4-2不干这个活，它生产的是RNA剪接体中的一个关键组件。此前研究人员已经发现，这个基因上一个特定区域的单个突变会导致一种罕见的神经发育障碍，命名为ReNU综合征，患儿会出现严重的智力运动发育落后。但当时只找到了大约二十个相关突变，而人群中还存在着大量其他变异，哪些真正有害、危害多大，谁也说不清楚。

饱和基因编辑揭示了RNU4-2变异的功能谱

文章中，研究人员带来的“饱和基因编辑”技术正好能回答这个问题，该方法不再满足于猜测，而是直接在人类细胞中逐一安装RNU4-2基因上每一个可能的单核苷酸变异—总共超过500种。然后根据细胞“健康程度”给每个变异打分，令人惊喜的是，这些实验室里打出的分数，与ReNU综合征患者的实际病情严重程度高度吻合；换句话说，这种技术能直接“读出”一个突变有多坏，而不用靠预测软件去猜。

【6】打司美格鲁肽/替尔泊肽瘦不下来、狂吐？Nature 重磅：你的基因早就决定了效果

doi：10.1038/s41586-026-10330-z

近年来，以司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）为代表的GLP？1 受体激动剂类药物，凭借强效的减重与代谢改善作用，彻底改写了全球超重与肥胖的治疗格局，成为全民热议的 “减肥神药”。但在临床与真实使用场景中，一个普遍又令人困惑的问题始终存在：同样剂量、同样药物，有人轻松减重超 20%，有人却不足 5%；有人几乎无不适，有人却被恶心、呕吐等副作用严重困扰。这种巨大的个体差异究竟从何而来？

近日，发表于国际顶级期刊Nature的一项大规模研究给出了关键答案—基因差异，在题为 “Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects” 的研究中，来自 23andMe 研究所等机构的团队，对27，885 名使用 GLP？1 类药物的受试者开展了全基因组关联分析（GWAS），首次从遗传学层面精准锁定了决定药物减重疗效与副作用风险的核心基因变异，为 GLP-1 减肥药物的个体化使用提供了里程碑式的科学依据。

GLP-1药物副作用的遗传关联因素

研究团队首先聚焦减重疗效的遗传调控，结果显示，GLP1R基因上的一个错义变异rs10305420（p.Pro7Leu）与减重效果呈现极强的关联性，该位点每携带一个效应等位基因，就可额外实现约0.76 kg的体重下降，且效应以加性方式稳定存在，这一结果在独立的 All of Us 队列中得到成功验证。这意味着，GLP1R作为 GLP？1 类药物的直接作用靶点，其天然遗传变异，是导致不同人用药后减重效果天差地别的核心原因。更重要的是，该变异在不同人群中存在频率差异，在欧洲与中东人群中更常见，在非洲人群中则最低，这也在一定程度上解释了不同族裔对药物反应的客观差异。

在副作用方面，研究同样发现了清晰的遗传规律，恶心、呕吐这两类最常见的不良反应，同样受基因严格调控。团队首先在GLP1R基因区域定位到与恶心、呕吐显著相关的变异位点，且这些信号与减重疗效信号高度共定位，提示减重效果更好的人群，往往也更容易出现恶心、呕吐。

【7】Nature：免疫细胞的“叛变”档案—科学家揭秘甲状腺自身免疫病背后的体细胞突变

doi：10.1038/s41586-026-10493-9

自身免疫病影响着全球5%至10%的人口，类风湿关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等均属此列。这些疾病的共同特征是免疫系统错误地将自身组织当作外来病原体攻击。然而，为何部分淋巴细胞能够突破免疫系统的多重“刹车”机制，至今仍是个谜。一个早在20世纪50年代就被提出的假说认为，淋巴细胞中发生的体细胞突变—即后天获得而非遗传的DNA变化—可能解除了免疫耐受的约束，从而驱动自身免疫反应。但由于技术限制，这一假说长期未能得到验证。

日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Polyclonal selection of immune checkpoint mutations in thyroid autoimmunity”的研究报告中，来自威康桑格研究所和剑桥大学医院等机构的科学家们通过研究，利用高精度单分子DNA测序技术NanoSeq首次在甲状腺自身免疫病中找到了支持这一假说的有力证据。

文章中，研究人员以桥本甲状腺炎和格雷夫斯病这两种常见的甲状腺自身免疫病为模型，分析了患者甲状腺组织中的B细胞。他们发现，在多个患者体内，大量独立的B细胞克隆获得了关键免疫检查点基因的功能丧失性突变。其中最常见的两个基因为TNFRSF14（编码HVEM蛋白）和CD274（编码PD-L1蛋白），其他免疫相关基因也检测到较少的突变事件。在高度发炎的活检样本中，研究者甚至检测到数十到数百个独立的携带免疫检查点突变的细胞克隆。

【8】Nature：神经脊细胞的“早熟”，胚胎发育的命运抉择有望改写教科书

doi：10.1038/s41586-026-10313-0

人体外周神经系统由数以百万计的神经元构成，它们像一张庞大的通信网络，将大脑与身体的每一个角落紧密相连。这一网络的搭建工作早在胚胎时期就已启动，而其中最关键的角色之一，是一种被称为“神经脊细胞”的多能干细胞。神经脊细胞最早出现在神经管——这个结构最终将发育为大脑和脊髓。随后，部分细胞会“脱离”神经管，向胚胎各处迁移，最终分化为骨骼、肌肉以及外周神经系统的多种组成结构。

神经脊细胞的发育异常与多种先天性疾病和儿童肿瘤密切相关。例如，神经母细胞瘤是一种起源于神经脊细胞的儿童常见实体瘤，全球每年每百万儿童中约有10至15例新发病例，且高危患者长期生存率不足50%。此外，Ⅰ型神经纤维瘤病的发病率约为1/3000，其中不少患者表现为外周神经系统受累。理解神经脊细胞在正常发育过程中的命运决定机制，对于上述疾病的病因研究和治疗策略开发具有潜在意义。

长期以来，发育生物学领域的一个基本假设是：神经脊细胞在离开神经管之后，才逐渐确定自己将变成哪一种具体的神经细胞；然而，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Developmental organization of sensory and sympathetic ganglia”的研究报告中，来自美国犹他大学健康中心等机构的科学家们通过研究利用创新的基因条形码技术揭示了人类神经脊细胞在迁移之前就已经表现出显著的分化偏向性。

【9】Nature：免疫系统里的“替补队员”！科学家揭秘mRNA癌症疫苗的意外通关秘籍

doi：10.1038/s41586-026-10353-6

2020年，mRNA疫苗以黑马之姿改写了新冠大流行的战局，如今，这项斩获诺贝尔奖的技术正调转枪口对准癌症。全球范围内，针对黑色素瘤、小细胞肺癌、膀胱癌等实体瘤的mRNA疫苗已进入临床试验阶段。仅2023年，全球新发癌症病例接近2000万，其中超过90%的死亡源于实体瘤的侵袭与转移；然而，mRNA疫苗究竟如何“教会”免疫系统识别并清除癌细胞？这一核心问题此前并未完全厘清。

传统认知中，一类名为1型经典树突状细胞（cDC1）的免疫细胞是激活CD8+T细胞的“金牌教官”。无论是病毒感染、肿瘤发生，还是传统蛋白或DNA疫苗，cDC1细胞凭借其高效的交叉呈递能力，几乎包办了外源抗原对CD8+T细胞的激活工作。那么，mRNA脂质纳米颗粒（LNP）疫苗是否也遵循同样的规则？日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究给出了令人意外的答案：mRNA-LNP疫苗根本不需要依赖cDC1这条“主干道”，而是同时启用了cDC1和它的“表亲”cDC2两条冗余通路。

文章中，研究人员通过对小鼠进行研究后发现，即使体内缺乏cDC1细胞，mRNA癌症疫苗依然能够激发强烈的抗癌T细胞反应，并成功清除肉瘤（一种发生于脂肪、肌肉等结缔组织的恶性肿瘤），这一结果颠覆了免疫学教科书式的认知，因为cDC2细胞通常被认为不参与传统疫苗诱导的CD8+T细胞应答；这一发现解释了mRNA疫苗的强大效力来源，也为优化未来癌症疫苗的设计提供了明确的靶点。

【10】单次注射，2.5 年持续起效！国人团队发布 Nature ，耳聋基因治疗突破：90% 患者重获听力，成人也能获益

doi：10.1038/s41586-026-10393-y

全球范围内，每 1000 名新生儿中就有 2~3 人受先天性听力损失困扰，其中高达 60% 的病例由遗传突变导致。在遗传性耳聋中，OTOF基因突变引起的常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9），虽仅占遗传性耳聋的 2%~8%，却在儿童先天性听神经病谱系障碍中占比高达 41%。这类患者因内耳关键蛋白功能缺失，一出生便面临重度至极重度的双耳听力丧失，常规助听器、人工耳蜗仅能提供有限帮助，且此前全球范围内没有获批的根治性治疗手段，无数患者终身被困在无声世界。而一项最新发布的国际多中心临床试验结果，为这一群体带来了重获听力的真正曙光。

日前，一篇发表在国际顶级期刊Nature上题为“Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years”的研究报告发布了迄今为止全球样本量最大、随访时间最长、年龄覆盖最广的遗传性耳聋基因治疗临床试验成果。该研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟团队领衔，联合哈佛医学院麻省眼耳医院 Zheng-Yi Chen 教授团队，以及国内 8 家临床中心共同完成，用扎实的临床数据证实了基因治疗根治这类耳聋的长期安全性与有效性。

这项单臂、多中心临床试验，从 3193 名受试者中完成严格筛选，最终纳入 42 名携带OTOF 致病/疑似致病突变的重度 - 全聋患者，年龄跨度从 0.8 岁到 32.3 岁，首次覆盖了婴幼儿、儿童、青少年和成人全年龄段，打破了此前同类研究仅纳入儿童患者的局限。所有患者均通过微创耳内镜手术，单次向内耳注射携带人OTOF 编码转基因的 1 型腺相关病毒载体（AAV1-hOTOF），研究设置了 3 个剂量梯度，其中 36 人接受单耳给药，6 人接受双耳给药，总计 48 只治疗耳，随访时间最长达 2.5 年，中位随访时间 52 周。研究的核心主要终点为治疗后 6 周内的剂量限制性毒性，次要终点全面评估治疗的长期疗效与不良事件发生情况。（生物谷Bioon.com）

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