在人体肠道复杂的微生物生态中，某些细菌成员的“越界”行为与结直肠癌的发生发展密切相关。其中，产肠毒素的脆弱拟杆菌（enterotoxigenicB. fragilis，ETBF）是重要的嫌疑对象之一。

流行病学研究和动物实验均表明，ETBF的感染与人类结直肠肿瘤风险升高有关，并能直接诱发易感小鼠形成结肠肿瘤。其“作案”的关键武器是一种名为脆弱拟杆菌毒素（BFT）的金属蛋白酶。

长期以来，科学家们知道BFT毒性极强，它能破坏结肠上皮细胞屏障，并触发促癌的TH17型免疫炎症反应，但其作用的精确分子机制却笼罩在迷雾之中。一个核心谜题是：BFT如何精准地识别并攻击宿主细胞？它必须首先结合到一个特定的细胞表面“门锁”（受体）上，但此受体的身份一直未知。

此外，BFT能快速切割细胞粘附蛋白E-钙粘蛋白，这是破坏上皮屏障、启动致癌信号的关键一步。然而，生化实验却难以证明BFT能像哺乳动物体内类似的蛋白酶那样直接切割E-钙粘蛋白，这暗示其中可能存在更复杂的、由宿主细胞信号转导介导的过程。

2026年4月22日，约翰霍普金斯大学Cynthia L. Sears团队、波士顿儿童医院董民团队在Nature在线发表题为A pro-carcinogenic bacterial toxin binds claudin-4 to cleave E-cadherin的研究论文，该研究终于拨开了这团迷雾，取得了双重突破。

研究人员通过全基因组CRISPR筛选技术，系统性地敲低人类细胞中的每一个基因，以寻找那些BFT入侵所必需的基因。结果显示，编码紧密连接蛋白Claudin-4的基因是必不可少的。进一步实验证实，Claudin-4正是BFT长期以来寻找的细胞表面受体。

文章模式图（图源自Nature）

更重要的是，该研究阐明了BFT作用的完整链条：BFT首先特异性结合到细胞表面的Claudin-4蛋白上。这种结合并非简单的“停靠”，而是起到了关键的“激活”与“定位”作用。它极大地促进了BFT对其真正底物——E-钙粘蛋白的切割。

一旦E-钙粘蛋白被切断，上皮细胞的紧密连接结构便告瓦解，屏障功能崩溃。同时，被释放的E-钙粘蛋白片段会激活核内β-连环蛋白信号，驱动细胞异常增殖，并引发强烈的炎症反应，共同为结肠癌的发生发展铺平道路。

这项发现具有重要的科学意义和临床应用前景。首先，它揭示了微生物毒素通过劫持宿主细胞膜蛋白（Claudin-4）来精确调控其蛋白水解活性的新范式，为理解其他细菌-宿主相互作用提供了新思路。其次，它直接为干预ETBF相关疾病提供了全新的靶点。

既然Claudin-4的结合对BFT毒性如此关键，那么开发能够阻断两者结合的小分子抑制剂或抗体，就可能有效中和毒素，预防或治疗由ETBF感染引发的腹泻、败血症，乃至阻断其驱动的结肠癌进程。这为保护高达20%的ETBF无症状携带者，以及治疗相关疾病患者，带来了全新的希望。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10375-0