长期或过量使用糖皮质激素（GC）是导致骨退化的主要因素。ARCO委员会（2019年）将骨坏死描述为一个GC驱动的过程，其特征为脂质生成诱导的脂肪细胞肥大、骨内压升高、血管灌注受损，以及随之而来的骨细胞凋亡和空虚骨陷窝。同时，GC抑制内源性血管生成因子（如血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB））的分泌。血管化受限已被认为是基于生物材料的骨退化治疗中的主要挑战。

直接递送促血管生成因子（如VEGF）被广泛使用，但常常诱导异质的、周细胞缺乏的新生血管，类似于血管瘤或窦状毛细血管，导致血管不稳定。因此，迫切需要开发一种优化的骨坏死治疗策略，既能促进快速的新生血管形成（尤其是动脉生成），又能同时支持成骨。

当前疗法通常将核心减压与修复性生物材料相结合。在骨修复过程中，细胞外脂质缺乏会激活骨骼祖细胞中的叉头框O信号，上调Sox9并使软骨形成偏向优于成骨。在软骨内成骨过程中，肥大软骨细胞（HTC）分泌VEGF以募集CD31hiEmcnhi毛细血管，从而将软骨吸收与成骨祖细胞形成相耦联。

BMP-2在修复和异位环境中均能促进软骨内骨形成，而BMP-2与VEGFR1抑制剂的联合可使骨骼干细胞维持在延长的软骨形成状态。

近期研究表明，硫酸软骨素或硫酸化透明质酸水凝胶通过抑制Smad1/5/8和激活p38 MAPK来抑制HTC标志物（包括X型胶原（COLX）和基质金属蛋白酶-13（MMP13）），从而稳定增殖性软骨细胞表型。

然而，延长的软骨维持会延迟肥大成熟、内皮侵袭和成骨转化，因此尚不明确多糖与骨软骨诱导因子联合能否在修复过程中促进及时的HTC形成和动脉生成。炎症是GC诱导的骨退化的核心，骨髓和血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平均升高；持续的炎症促进纤维化修复，从而损害正常的骨重建。

SCS可诱导受损骨修复过程中的动脉血管生成，促进血管生成与成骨作用的耦联（图片源自PNAS）

目前，基于材料的生物治疗策略已被认为是原位抗炎干预的有效方法。通过利用生物材料的理化性质（如化学结构、官能团和表面电荷），这些策略能够精确调节炎症细胞的生物学行为或阻断促炎细胞因子的全身效应，从而促进侧支动脉循环。

研究表明，心肌梗死后，硫酸化寡糖可以激活血管周围巨噬细胞中的Delta-like 4-Notch信号通路，从而促进动脉生成。掺入硫酸化多糖的星形聚乙二醇水凝胶作为高度阴离子的分子储库，能够隔离趋化因子以限制免疫细胞募集，并在伤口愈合过程中促进炎症的消退。然而，多糖在骨退化相关炎症中的调节作用及其在修复过程中调节动脉生成的潜在参与尚不清楚。

在本研究中，作者旨在探讨硫酸化壳聚糖（SCS）在BMP-2诱导的动脉生成以及骨退化修复过程中重要骨形成中的作用。此外，作者试图阐明SCS调节骨坏死微环境和刺激血管形成的机制。作者的研究结果表明，SCS和BMP-2的联合应用促进了动脉血管系统的快速重建，从而与成骨祖细胞相耦联。

SCS上调了BMP-2诱导的HTC在体内的扩增，导致内源性VEGF增加，进而介导动脉生成。此外，SCS有效减轻了修复生态位固有的慢性炎症，从而防止了促炎因子对软骨细胞转化阶段的有害影响。SCS和BMP-2的治疗效果在GC诱导的兔骨坏死模型中得到了进一步验证，联合治疗成功重建了骨内循环系统，长期保持了股骨头的结构完整性。这种方法在预防塌陷导致的假体置换和髋关节翻修手术方面显示出巨大潜力。

因此，通过利用生物活性多糖-成骨因子系统，作者在软骨内成骨过程中启动了动脉生成。这一策略为缺血相关性骨退化提供了一种有前景的治疗方法。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520755123