病理性心脏肥厚是心力衰竭的主要诱因之一。抑制或延缓心肌肥厚的进展对于心力衰竭的预防和治疗至关重要。代谢重塑发生在压力超负荷诱导的心肌肥厚发展的早期阶段，其特征是肥厚和衰竭心脏中脂肪酸摄取减少，以及对葡萄糖代谢产生能量的依赖性增加。

诸如二甲双胍、伏格列波糖和SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂等治疗药物已被证明能延缓心力衰竭的进展，这凸显了靶向心脏代谢的治疗前景。然而，目前仍缺乏在心肌肥厚发生前专注于调节心脏代谢的预防性策略。

值得注意的是，病理性肥厚和运动诱导的生理性肥厚都以向葡萄糖代谢的转变为特征。然而，这些看似相似的代谢适应却导致了截然不同的功能结局：一种有害，另一种具有保护性。这一悖论表明，代谢重塑的质量方面，如动态灵活性、亚细胞ATP分布以及伴随的氧化还原和炎症状态，可能比单纯的底物偏好转换更为关键。

机理模式图（图源自Circulation Research）

在病理性肥厚中，脂肪酸氧化受损和线粒体效率下降通常伴随着葡萄糖利用增加，导致能量缺乏和氧化应激。相比之下，运动诱导的肥厚增强了整体代谢能力，维持了线粒体完整性，并改善了氧化还原稳态，从而在类似的葡萄糖依赖特征下支持了持续的心脏功能。

该研究表明，EHP即使在生理性肥厚消退后仍能赋予持续的心肌葡萄糖偏好，这是通过METTL3依赖的m6A RNA甲基化抑制Pdk4表达介导的。Pdk4过表达消除了EHP介导的心脏保护作用，而Pdk4缺失则在压力超负荷下增强了心脏功能并减轻了纤维化。代谢组学鉴定出花生四烯酸衍生的代谢物—5-KETE、12-酮基-白三烯B4和20-羟基-白三烯B4—作为新型的肥厚和纤维化抑制剂。这些代谢物通过抑制ERK2/MAPK1通路，减轻了心肌细胞肥厚和成纤维细胞转分化。

该研究建立了一个统一的机制，即EHP通过RNA甲基化依赖的Pdk4抑制诱导代谢记忆，导致花生四烯酸代谢改变和保护性脂质介质积累。这些发现凸显了靶向PDK4-花生四烯酸代谢产物轴以减轻病理性心脏重塑的治疗潜力。

南方医科大学南方医院心血管内科郑灿坤博士为该论文的第一作者。南方医科大学南方医院心血管内科廖禹林教授、林海若副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、南方医科大学南方医院杰出青年培育计划等项目的资助。

参考消息：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.125.326889