一种病，中年才发作，病根却在新生儿期就埋下了。这听起来有点夸张，但对脊髓延髓肌萎缩症来说，可能真是这么回事。

这种遗传病主要找上成年男性。患者通常四十岁以后才开始觉得四肢没力气、肌肉慢慢变薄。但医生们早就注意到，很多人确诊前十多年，手就有点抖了，肌肉时不时抽一下，血液里一个叫肌酐的指标也悄悄往下掉。症状出现之前的漫长岁月里，身体里到底发生了什么？

最近发表在Nature Communications上的一项研究，把目光投向了生命最初的那几天。

突变蛋白在新生儿期就已经住进细胞核

研究者用一种经典的脊髓延髓肌萎缩症转基因小鼠（AR-97Q）做了实验。结果让人意外：出生后第1天和第7天，雄性小鼠脊髓运动神经元的细胞核里，已经堆了不少突变的雄激素受体。

这事不是自发的。新生儿期正好有一波自然发生的雄激素小高峰，医学上叫小青春期。正是这波激素把突变蛋白拽进了细胞核。给雌性小鼠补点睾酮，同样能诱导受体入核。

有意思的是，这时候的突变蛋白还没有形成聚集体。聚集体是疾病晚期才出现的东西。也就是说，在肉眼可见的病理改变出现之前很久，致病蛋白已经悄悄在细胞核里安了家。

图1 | 聚谷氨酰胺扩增的雄激素受体在新生儿期AR-97Q小鼠运动神经元和骨骼肌细胞核中聚集，但未形成聚集体。

新生儿期短暂压制，成年后大幅改善

如果在这个早期窗口短暂压制一下突变蛋白，能不能改变成年后的结局？

研究者在出生后第1天给小鼠做了一次脑室内注射，用的是靶向雄激素受体的反义寡核苷酸。注射后第7天，脊髓里的突变受体被明显抑制了；到第21天，表达水平基本恢复正常。

一针短暂的干预，效果却持续了很久。接受治疗的小鼠，生存期明显拉长，转棒和握力测试表现更好，脊髓里的运动神经元萎缩也减轻了。而且，到了13周龄，治疗组和对照组脊髓里雄激素受体的聚集体含量并没有差别。换句话说，新生儿期短短几周的抑制，已经足够重塑整个疾病的走向，而且这种保护作用并不依赖于清除晚期的蛋白聚集体。

突触基因被异常激活，REST失职了

那么突变蛋白在新生儿期到底干了什么？

研究者分析了出生后第7天小鼠的脊髓转录组，发现AR-97Q小鼠中上调最明显的基因通路几乎都跟突触有关，尤其是谷氨酸能突触。到了疾病晚期（13周），这些突触相关基因反而被下调了。

更关键的线索来自转录因子分析。在新生儿期AR-97Q小鼠和脊髓延髓肌萎缩症患者的诱导多能干细胞来源运动神经元中，排名第一的转录因子都是REST。REST本是一个转录抑制因子，专门压制神经元里那些不该太早表达的基因。但在小鼠模型和患者细胞里，REST的靶基因却被大量激活了，比如编码NMDA受体的Grin1和编码AMPA受体的Gria1。单核RNA测序确认，这些变化就发生在运动神经元内部。

图2 | REST靶向的谷氨酸能突触基因在新生儿期AR-97Q小鼠和患者iPSC来源运动神经元中上调。

一个剪接变体，成了关键推手

REST为什么压不住场面了？

研究者发现，Rest基因的总表达量没变，但一个叫Rest4的剪接变体被异常激活了。Rest4蛋白缺少REST的转录抑制结构域，就像一个少了刹车片的刹车，没法真正压住下游的靶基因。在细胞和患者运动神经元里，突变雄激素受体直接推动了从REST向REST4的剪接转换。

基于这个发现，研究者设计了一种剪接转换反义寡核苷酸，专门靶向Rest4的微外显子。出生后第1天单次注射，就能有效降低Rest4水平，让REST的靶基因恢复平静，同时减少运动神经元里c-Fos阳性细胞的比例——后者是神经元过度兴奋的一个标志。效果上，治疗小鼠的生存期延长了，运动能力也改善了。

图3 | 靶向Rest4的剪接转换ASO降低REST靶向突触基因表达并改善AR-97Q小鼠疾病表型。

运动神经元变得太兴奋了

基因层面的异常，最终会反映在神经元的功能上。研究者用钙成像技术直接看了iPSC来源运动神经元的活动状态。

表达突变AR的运动神经元，钙信号的强度和爆发频率都明显高于对照。脊髓延髓肌萎缩症患者来源的运动神经元也一样，钙信号更强。简单说，这些运动神经元变得过于兴奋了。

有趣的是，新生儿期给过AR-ASO或Rest4-ASO的小鼠，到了13周龄时脊髓里的几种神经肽（比如Calca、Uts2、Vip）也升得没那么高。这些神经肽在疾病进展期会逐渐累积，是神经元持续受损的另一个信号。

早期干预，或许能改写疾病剧本

把所有这些线索串起来，可以看到一条清晰的链条：脊髓延髓肌萎缩症的致病突变，在生命最初几天的雄激素波动窗口期就开始行动——突变雄激素受体进入细胞核，改变REST的剪接方式，导致谷氨酸能突触基因被不当激活，运动神经元变得过度兴奋。这一早期发育阶段的短暂异常，足以对成年后的神经退行性变产生深远影响。

好消息是，在这一关键窗口期进行短时干预，哪怕只是一次注射，也能显著改变后期的疾病轨迹。

对于携带致病基因的男性新生儿，这意味着一个此前从未被认真考虑过的机会：在症状出现前几十年，甚至在刚刚出生那几天，就有可能阻断疾病的发展。把治疗窗口前移到生命的起始阶段，或许正是打破脊髓延髓肌萎缩症困局的关键所在。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Hirunagi, T., Sahashi, K., Iida, M.et al.Restoring early postnatal synaptic dysregulation rescues motor neuron degeneration in a mouse model of Spinal and Bulbar Muscular Atrophy.Nat Commun17, 2412 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70244-2