在对抗癌症和慢性感染的漫长战斗中，免疫系统的核心战士——T细胞，常常会陷入一种功能衰竭的状态，即“T细胞耗竭”。耗竭的T细胞如同精疲力尽的士兵，逐渐丧失攻击肿瘤的能力。尽管科学家已知表观遗传和代谢改变是耗竭的原因，但一个关键环节——细胞内的“蛋白质质量管理”（蛋白质稳态）如何失调，却长期是个黑箱。

2026年4月29日，加利福尼亚大学圣地亚哥分校Ananda W. Goldrath团队在Cell 在线发表题为“Proteostasis sustains T cell differentiation potential and tumor-infiltrating lymphocyte function”的研究论文，该研究发现，T细胞耗竭伴随着关键的“蛋白质质量检查员”（E3泛素连接酶）功能缺失，导致错误蛋白质堆积，从而加速了T细胞的功能衰退。而通过基因工程增强这套“质检系统”，能显著恢复T细胞的抗癌战斗力，为下一代免疫疗法开辟了新路。

意外发现：耗竭T细胞与“记忆”T细胞的根本差异

研究团队首先比较了肿瘤内完全耗竭的T细胞、具有干细胞样潜能的耗竭前体细胞，以及在健康组织中长期驻守的记忆T细胞。通过高精度蛋白质组学分析，他们发现了一个关键区别：耗竭的T细胞虽然拥有正常的蛋白酶体（细胞的“垃圾处理厂”），但其上游负责标记错误蛋白的“质检员”——E3泛素连接酶NEURL3、RNF149和WSB1的表达水平显著降低。

机制揭示：E3连接酶缺失引发“细胞垃圾”危机

这三位“质检员”的缺失带来了灾难性后果。研究人员发现，耗竭的T细胞内部积累了大量的未折叠或错误折叠的蛋白质。这些“细胞垃圾”如同工厂里的不合格零件堆积，会引发内质网应激，干扰正常细胞功能，最终导致T细胞增殖能力下降、效应功能减弱，线粒体（细胞能量工厂）功能也发生障碍。

相反，在组织驻留记忆T细胞中，这些E3连接酶活性较高，能有效维持蛋白质稳态，这或许是它们能长期保持功能、快速响应的关键。

文章模式图（图源自Cell ）

功能验证：操纵“质检员”可逆转T细胞命运

为了证实因果联系，研究团队在T细胞中进行了基因操作。当在肿瘤浸润T细胞中过表达NEURL3、RNF149或WSB1时，T细胞内的“垃圾蛋白质”堆积被有效清除。更重要的是，这些T细胞在肿瘤模型中表现得更为强大：它们能更好地维持干细胞样状态（TCF1⁺细胞增多），产生更多效应分子，并显著抑制肿瘤生长。

相反，敲除这些E3连接酶的T细胞，则在对抗肿瘤和急性感染时表现不佳，分化异常，更容易耗竭。

治疗突破：联合疗法展现强大协同潜力

最有临床转化前景的是，研究团队将这种“增强蛋白质稳态”的策略与现有免疫疗法联用。在临床前模型中，对过继细胞疗法（一种免疫疗法）的T细胞进行工程化改造，使其持续高表达这些E3连接酶，再联合使用PD-1免疫检查点抑制剂，产生了强大的协同抗肿瘤效果，显著优于单一疗法。

总结与展望

这项研究首次系统阐明了蛋白质稳态失衡是驱动T细胞耗竭的一个核心且可干预的机制。它指出，NEURL3、RNF149和WSB1等E3泛素连接酶是维持T细胞功能、防止其过早耗竭的关键守护者。这为理解T细胞生物学提供了全新视角。

更重要的是，该研究指明了一条新的治疗途径：通过基因工程手段增强T细胞的“蛋白质质量管理”系统，或是通过药物调节相关通路，有望制造出更持久、更强悍的“抗癌战士”，从而极大提升现有CAR-T、TILs等细胞免疫疗法及免疫检查点抑制剂的疗效。 这为攻克实体瘤治疗中的T细胞耗竭难题，带来了充满希望的新策略。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00226-6