雄激素受体（AR）信号通路是前列腺癌进展的核心驱动因素，然而，对AR靶向治疗产生耐药性仍是临床面临的主要挑战。因此，理解AR信号通路抑制的分子后果对于改善治疗效果至关重要。
2026年5月1日，上海中医药大学袁富文独立通讯在PNAS 在线发表题为AR-targeted therapies sensitize prostate cancer to cuproptosis by transcriptionally activating FDX1的研究论文。
该研究揭示了一个先前未被识别的联系：AR拮抗作用与铜死亡（cuproptosis，一种铜依赖性的调节性细胞死亡形式）之间的关联。通过整合基因组分析，作者发现AR靶向药物在转录水平上激活了关键的铜死亡调控因子铁氧还蛋白-1（FDX1），从而使前列腺癌细胞对铜诱导的细胞死亡显著更敏感。
机制上，配体结合的AR直接与FDX1顺式调控元件结合—这些元件由先锋因子GATA2调控其可及性—并在AR拮抗剂暴露后驱动FDX1上调。
与这一机制一致，在接受雄激素剥夺治疗或AR拮抗剂治疗的临床前列腺癌样本中，FDX1表达水平升高。升高的FDX1增强了细胞内Cu⁺积累，使铁硫簇蛋白失稳，并破坏线粒体代谢，从而建立了一种促铜死亡状态。功能上，将AR拮抗剂与铜离子载体联合使用，可在AR阳性前列腺癌细胞、三维（3D）球体、患者来源的类器官及异种移植模型中协同诱导铜死亡并有效抑制肿瘤生长，且全身毒性极小。这种协同作用在FDX1缺失或铜螯合后被消除，证实其依赖于AR–FDX1轴的激活。
综上所述，这些发现揭示了FDX1是AR信号通路抑制的机制效应分子，并提出了一种耐受性良好的联合治疗策略，通过利用铜死亡来改善前列腺癌的治疗反应。
前列腺癌是男性中第二常见的恶性肿瘤，其发生和进展主要受雄激素受体（AR）信号通路失调驱动。因此，以AR为靶向的治疗策略，包括雄激素剥夺治疗（ADT）和下一代AR拮抗剂，仍然是晚期疾病（包括雄激素依赖性前列腺癌（ADPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC））治疗的基石。
尽管这些药物能够延长生存期，但治疗反应很少持久，耐药性最终不可避免。AR通路抑制的分子后果，特别是AR拮抗剂如何重塑前列腺癌的转录和代谢程序，目前尚不完全清楚。明确这些下游效应对于提高AR靶向治疗疗效至关重要。
AR作为一种核激素受体（NHR），在配体结合后，借助辅因子（包括先驱因子GATA2和FOXA1）与染色质结合，从而激活支持肿瘤生长的转录程序。临床使用的AR拮抗剂，如恩杂鲁胺和比卡鲁胺，可阻断AR核转位、同源二聚体形成及DNA结合，从而抑制其转录输出。
尽管具有这些治疗益处，但AR靶向治疗常诱发不良事件，且对AR拮抗剂的耐药性仍然不可避免。值得注意的是，作者课题组先前的研究表明，临床剂量的AR拮抗剂可反常地诱导包括NR3C1和SLC7A11在内的特定基因产生类似AR激动剂的转录激活，从而促进耐药性。这些发现凸显了需要更深入地理解和改善AR抑制的治疗后果。
图1.FDX1的转录需要依赖GATA2的AR结合（摘自PNAS）
程序性细胞死亡（PCD）是一个受遗传调控的过程，在肿瘤发生和治疗反应中发挥着关键作用。靶向PCD已被证明是癌症治疗的有效策略，其中多种方式已取得显著的临床成功。铜死亡（Cuproptosis），一种最近被鉴定的、由铜超载引发的PCD形式，因其在癌症生物学中的潜在作用而日益引起关注。
铜死亡的核心调节因子是铁氧还蛋白-1（FDX1），它通过两种机制促进铜依赖性细胞死亡：1）将Cu²⁺还原为毒性更强的Cu⁺状态，使得三羧酸（TCA）循环所必需的线粒体酶发生脂酰化并聚集；2）使Fe-S簇蛋白（如LIAS和SDHB）不稳定。在多种癌症类型中，FDX1的表达水平与脂酰化蛋白水平密切相关，并且在包括结直肠癌和卵巢癌在内的侵袭性恶性肿瘤中，FDX1常常缺失，提示FDX1活性受损可能促进肿瘤存活。
在本研究中，作者确定了AR通路抑制与前列腺癌中增强的铜死亡敏感性之间的机械性联系。通过整合基因组分析，包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、RNA微阵列分析、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），结合CRISPR/Cas13介导的基因沉默以及CRISPR-Cas9定向的基因位点特异性缺失，作者证明AR拮抗剂意外地激活了配体结合的AR，以GATA2依赖性方式在转录水平上调FDX1。
FDX1的增加重塑了线粒体铜代谢，使Fe-S簇蛋白失稳，并建立了促铜死亡状态。在功能上，AR拮抗剂显著使前列腺癌细胞对铜离子载体敏感，在ADPC和CRPC模型（包括细胞系、3D球体、患者来源类器官（PDO）和异种移植模型）中产生协同细胞毒性作用。这些发现揭示了AR抑制所产生的一种未被预见的代谢脆弱性，并支持一种联合治疗策略，即利用铜死亡来改善AR表达型前列腺癌的治疗结局。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2534978123