肝转移灶能够抵抗T细胞免疫治疗，表明转移性肿瘤在肝脏中呈现出免疫原性降低的适应性。
2026年4月29日，中国科学技术大学曾筑天、金腾川和李璐共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为Kupffer cell calibration of T cell responses via VSIG4–CD5 interaction promotes tumor evasion的研究论文。
该研究发现，VSIG4作为一种主要由库普弗细胞表达的免疫检查点分子，通过与CD5的相互作用调节同源T细胞抗原受体信号，在决定不同抗原性的肝转移灶生长中发挥双向调控作用。
VSIG4–CD5结合会阻碍低亲和力CD8+T细胞的激活，同时通过挽救高亲和力CD8+T细胞免于激活诱导细胞死亡来增强其应答。这种双向调控有利于低免疫原性转移性肿瘤克隆的生长，并在转移性肝癌进展过程中塑造不利于T细胞的免疫微环境。作者还发现，使用针对VSIG4的纳米抗体阻断VSIG4–CD5相互作用，可使肝转移灶对抗程序性死亡受体配体1（anti-PD-L1）治疗增敏，从而在小鼠模型中实现协同疗效。
这些发现为肝转移过程中的癌症免疫编辑机制提供了深入见解，并为治疗免疫冷肿瘤提供了一种潜在策略。
肿瘤免疫编辑是指免疫系统在试图清除癌细胞时， 通过驱动免疫原性较低的肿瘤细胞生长来促进癌症进展的过程。这种选择通常会导致肿瘤抗原性降低，使其对基于T细胞的免疫监视和免疫疗法产生耐药性。
肝转移（LM）因其高发病率和不良预后而构成了重大的临床挑战，并且与匹配的原发肿瘤或其他器官的转移灶相比，肝转移通常在免疫学上呈惰性状态，这暗示转移性肿瘤可能已在肝脏内经历了免疫编辑。相应地，肝转移患者对T细胞免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应通常有限。阐明肝脏免疫系统如何在肝转移中协调这一免疫编辑过程，将有助于开发有效的免疫治疗策略。
库普弗细胞（KCs）是稳态肝脏中最丰富的免疫细胞。通过策略性地驻留在肝毛细血管内，库普弗细胞持续监视肝窦血液，以确保快速清除循环中的外来或有害物质，包括播散的恶性细胞。除了直接的肿瘤吞噬能力外，库普弗细胞还可以募集并激活先天性效应细胞，共同构成肝脏抵御转移性肿瘤细胞的第一道免疫防线。
然而，作为主要的肝脏抗原呈递细胞（APCs），库普弗细胞因其主要组织相容性复合体（MHC）II类分子和共刺激受体表达低，同时大量表达免疫抑制分子而具有内在的致耐受性特性。因此，在缺乏明显炎症的情况下，库普弗细胞倾向于诱导T细胞对口服抗原、移植物甚至病毒抗原产生耐受。
可以合理推测，肝转移可能利用库普弗细胞的致耐受性特性来逃避T细胞介导的免疫清除。理解库普弗细胞的这种促肿瘤功能，将加深作者对肝脏免疫系统与转移性癌症之间复杂相互作用的认识。
图1.KCs通过负性调节T细胞反应而具有原肿瘤功能（摘自NatureImmunology）
含V-set和免疫球蛋白结构域蛋白4（VSIG4）是一种B7家族相关蛋白，主要由组织驻留巨噬细胞，特别是库普弗细胞表达。由于其与补体成分C3b和失活型C3b（iC3b）具有高结合亲和力，它也被称为免疫球蛋白家族补体受体。VSIG4是一种特征明确的共抑制性受体，能强烈抑制T细胞活化和增殖。
临床上，在多种类型的癌症中均观察到巨噬细胞上VSIG4的上调，并且通常与T细胞活性降低和不良预后相关，使其成为开发下一代免疫检查点抑制剂的一个有吸引力的靶点。然而，介导T细胞抑制的T细胞上假定的VSIG4配体仍然未知。识别该配体对于在癌症免疫治疗中精确靶向VSIG4通路至关重要。
在本研究中，作者证明了CD5（一种明确的免疫抑制分子）是VSIG4的结合伙伴。VSIG4–CD5相互作用赋予了库普弗细胞调节T细胞抗原受体（TCR）信号的能力，从而导致T细胞对低亲和力与高亲和力肿瘤抗原反应的双向调节。
这种调节通过促进高免疫原性转移性肿瘤克隆的清除来促进肝转移的免疫编辑，导致新抗原特异性T细胞反应受到影响，并最终导致肿瘤逃逸。使用作者开发的一种抗VSIG4融合蛋白阻断这种相互作用，在肝转移治疗中显示出疗效。
这些发现为肝转移中不利于T细胞的微环境提供了机制性见解，并为癌症免疫治疗提供了一种可能的方法。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02510-w