很多新手妈妈不知道，生完孩子、停止哺乳之后，乳腺并不会直接“歇着”。相反，它要经历一场大规模改造：把之前为了产奶而搭建的所有结构拆掉，让乳腺回到怀孕前的样子。这个过程叫做乳腺退化。

奇怪的是，临床上一直有个解不开的谜：产后5到10年内查出乳腺癌的女性，病情往往更凶险，转移更快，治疗效果也更差。比同龄未生育女性或孕期确诊的患者都要糟糕。随着大家生孩子越来越晚，这个问题只会更突出。

为什么产后那段时间乳腺格外脆弱？法国巴斯德研究所的团队在Nature Aging杂志发表了一项研究，答案指向一种细胞状态——衰老。没错，就是那个通常跟老化、疾病挂钩的细胞衰老！但在这里，衰老细胞扮演了一个双面角色：一面帮乳腺顺利完成改造，另一面却在暗中助长肿瘤。

退化期乳腺：衰老细胞大量现身

研究者在小鼠身上追踪了乳腺从青春期、怀孕、哺乳到退化的全过程，重点检测衰老细胞的经典标志物SAβGal。结果很干脆：只有在哺乳停止后的第3天到第7天，也就是乳腺组织拆得最凶、改得最猛的那几天，才会突然冒出大量衰老细胞。在此之前或之后，几乎找不到。

基因测序进一步证实，退化第3天和第7天的乳腺组织里，衰老相关基因集体活跃，同时还开启了大量与细胞外基质重建、炎症信号、细胞生长相关的基因。关键的是，这些衰老细胞并不会因为生过好几胎或者年龄增长而累积。这说明它不是一个随机的老化痕迹，而是一个精心安排的生理程序。

图1 | 乳腺不同发育阶段SAβGal阳性细胞占全部细胞的比例

这些衰老细胞是谁？p16阳性的肺泡腔细胞

通过细胞染色标记，研究者锁定了这些衰老细胞的身份：绝大多数是角蛋白8阳性的肺泡腔细胞，而不是基底细胞或间质细胞。它们既不凋亡也不增殖，处于稳定的休眠状态。

有意思的是，这种衰老跟常见的DNA损伤没关系。它主要依赖一个叫p16INK4a的分子，而不是经典的p21途径。用p16INKBRITE报告小鼠一看，退化第7天肺泡腔里密密麻麻都是p16阳性细胞，但这些细胞旁边几乎看不到DNA损伤的标志物γH2AX。这说明乳腺退化期的衰老，走的是另一条路。

图2 | 退化第3天乳腺组织中p16阳性细胞（绿色）与γH2AX阳性细胞（红色）的分布

清除衰老细胞：既拖慢修复，又抑制肿瘤

研究者用了两种方法清理这些衰老细胞。一种是基因改造，让肺泡腔细胞没法表达p16；另一种是用药物ABT-263定向清除衰老细胞。结果两个方法得出的结论一致：没了衰老细胞，乳腺退化变慢了，肺泡结构消退得不利索，脂肪细胞重新填充也跟不上。

但剧情在肿瘤模型里反转了。在MMTV-neu自发乳腺癌小鼠身上，产后一周内用ABT-263清除衰老细胞，肿瘤出现的时间明显推迟，肺、肝、脑等地方的转移灶也大幅减少。有趣的是，同样给没生过娃的小鼠用这个药，对肿瘤没任何影响。说明ABT-263打的不是肿瘤细胞，而是退化微环境里的衰老细胞。

图3 | MMTV-neu小鼠产后接受载体对照或ABT-263治疗后的无瘤生存曲线

衰老细胞暗地里做了什么？招来巨噬细胞，帮肿瘤扩散

研究者进一步挖了机制。基因富集分析发现，退化期乳腺里大量上调的基因中，有不少是专门吸引免疫细胞的趋化因子。在p16敲除小鼠的退化乳腺里，巨噬细胞的数量明显变少了。体外实验也证实，退化状态乳腺类器官分泌的物质，能有效吸引骨髓来源的巨噬细胞跑过来。

更直接的证据来自肿瘤类器官实验。把4T1肿瘤类器官泡在正常退化条件培养基里，它们会伸出很多侵袭性的突起；但如果换用p16敲除小鼠的退化类器官培养基，这些侵袭事件显著减少。体内实验也确认，在退化期清除衰老细胞后，小鼠各器官中的转移性克隆数量都下来了。

小结

产后乳腺的自身修复，竟然跟日后癌症的发生与扩散共享了同一条通路。这项研究告诉我们，乳腺退化期短暂出现的p16依赖性细胞衰老，本来是帮乳腺顺利完成改造的好帮手。但与此同时，这些衰老细胞分泌的物质无意中培育了一个有利于肿瘤生长的微环境，增强了肿瘤细胞的侵袭和转移能力。这也提示了一种新的预防思路：在特定的时间窗口内靶向清除衰老细胞，或许能成为降低产后乳腺癌风险的有效策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chiche, A., Djoual, L., Charifou, E.et al.Induction of senescence during postpartum mammary gland involution supports tissue remodeling and promotes postpartum tumorigenesis.Nat Aging6, 541–559 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-025-01058-y