固有免疫是机体抵御病毒感染的第一道防线。抗病毒固有免疫信号通路由识别受体、衔接蛋白、激酶及转录因子共同组成。DNA病毒与RNA病毒的抗病毒信号通路在下游激酶TBK1和效应蛋白IRF3处交汇整合，但上游识别受体与衔接蛋白存在差异。

机体抗RNA病毒感染主要依赖RIG-I样受体（RLR）信号通路。RIG-I样受体家族包括RIG-I、MDA5、LGP2三个成员。RLR的活性受蛋白互作与翻译后修饰双重调控。K63位泛素化在激活RLR信号通路中发挥关键作用。E3泛素连接酶TRIM25与RNF135可介导RIG-I和MDA5发生K63位泛素化，进而促进RLR信号通路活化。

值得注意的是，将RIG-I或MDA5的CARD结构域与MAVS及游离K63泛素链共孵育，可诱导MAVS发生聚集，提示游离泛素链是启动RLR活化的关键分子。除翻译后修饰外，蛋白间相互作用也可精细调控RLR信号的激活与衰减，长链非编码RNALnczc3h7a可结合TRIM25，增强RIG-I介导的抗病毒免疫应答。上述研究表明，RNA分子、翻译后修饰及互作蛋白共同构成了RLR活性的复杂调控网络。

相分离是指分子自发聚集成颗粒状结构、形成无膜细胞器的生物学过程。蛋白质、核酸及多价相互作用是驱动相分离发生的核心条件。近年研究发现，相分离广泛调控多种细胞生命活动。相分离在cGAS-STING通路中的调控作用已被广泛研究：cGAS蛋白N端的内在无序区（IDR）可促进自身凝聚，增强cGAS酶活性并促进第二信使cGAMP生成。

与cGAS相分离的激活作用不同，STING相分离会阻滞STING从内质网向高尔基体转运，阻碍其与下游激酶TBK1结合，进而抑制信号活化。MAVS相分离受SENP1介导的去类泛素化调控，是下游信号传导的必要条件；新冠病毒核衣壳（N）蛋白可通过自身相分离拮抗MAVS凝聚，抑制干扰素产生，介导病毒免疫逃逸。本团队前期研究发现，病毒感染可诱导TOLLIP发生凝聚，并招募SENP1以减弱MAVS的类泛素化修饰与活化。

以上证据表明，相分离深度参与抗病毒固有免疫信号的调控，但相分离如何调控RLR通路活性目前仍尚不明确。

CSDE1（又称UNR）是冷休克蛋白家族成员，可调控基因转录、RNA剪接与翻译过程。全身性敲除CSDE1的小鼠会出现胚胎致死，说明其对机体发育至关重要。除发育调控外，CSDE1还与肿瘤发生、神经系统疾病及感染性疾病密切相关。CSDE1可正向或负向调控多种基因mRNA稳定性：在肝细胞中促进低密度脂蛋白受体（LDLR）mRNA降解；敲低CSDE1可降低高脂饮食诱导高血脂小鼠的血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。

CSDE1在肿瘤中具有双向作用，效应具有细胞和组织特异性。现有研究证实CSDE1广泛参与多种细胞生命过程，但其在抗病毒固有免疫中的功能尚未阐明。

靶向抑制CSDE1相分离可阻断病毒复制（摘自nature communications）

液-液相分离对RIG-I样受体信号通路的调控机制目前仍知之甚少。本研究证实：RNA结合蛋白CSDE1可依赖RNA发生生物分子凝聚，充当免疫检查点；通过封存免疫刺激性RNA、隔离排斥RIG-I，进而抑制抗病毒免疫应答。而TBK1介导的磷酸化可动态解离CSDE1凝聚体，解除其免疫抑制效应。

本研究首次确立CSDE1相分离是抗病毒固有免疫中全新的关键调控节点。从更广层面来看，调控生物分子凝聚体有望成为感染性疾病通用的新型治疗策略。