细胞表面的受体（如EGFR、HER2）是细胞接收外界信号的关键“天线”。它们需要两两配对（二聚化）才能向细胞内传递生长指令。如果受体异常活跃或配对时间过长，会驱使细胞无限增殖，导致癌症。传统单分子追踪使用有机荧光染料，但在激光照射下几十秒内就会“烧毁”（光漂白），科学家只能拍到零散快照，无法全程观察受体从激活到完成信号传递的完整过程。Broad研究所的新技术使用“上转换纳米颗粒”——内部掺杂稀土离子的微小晶体，能连续发光数分钟甚至数年，且可调出多种颜色，首次实现了对多个受体分子长达数分钟的实时追踪，揭示了癌症突变如何使受体二聚体“死死不分开”的新机制。
利用他们开发的一种强大的单分子成像方法，Broad研究所的一个研究团队揭示了某些癌症相关蛋白在活细胞中相互作用的动态视图。该技术依赖于高度稳定的纳米颗粒探针，能够长时间明亮地照亮单个分子。研究人员利用他们的方法首次观察到单个受体在细胞膜上移动、附着于其他受体后又脱离，从而改变细胞内信号传递的过程。
这项发表于《Cell》期刊的研究工作，展示了该方法在研究其他受体和分子以及改进药物筛选以更好理解治疗药物对活细胞影响方面的潜力。
研究负责人、Broad研究所核心成员、MIT化学助理教授Sam Peng说：“凭借我们的光稳定探针，我们能够在天然环境中绘制这些分子的整个生命周期，并看到以前从未观察到的事物。”
Peng的方法解决了现有单分子追踪对比剂（如染料）的一个问题。在用于激发这些染料的激光照射下，它们会在几秒钟内因光漂白现象而熄灭，这意味着科学家只能利用它们拍摄细胞受体的几张快照，而无法在整个信号传导过程中追踪它们。
为了获得更长、更丰富的视野，Peng实验室开发了长效探针，称为上转换纳米颗粒，它们在激光激发下发射的信号保持稳定。这些纳米颗粒含有稀土离子，其发光可持续数分钟、数小时甚至可能数年。此外，通过改变离子的类型和剂量，科学家可以设计出发射多种不同颜色的探针，从而在一次实验中追踪多个靶标。
在当前的研究中，研究人员旨在通过聚焦与多种癌症有关的EGFR家族细胞受体来揭示新的生物学。他们与Broad癌症项目的EGFR专家Matthew Meyerson和Heidi Greulich合作。他们已知EGFR受体需要配对（即二聚化）才能启动细胞内的信号传导，但想要进一步了解这些配对的动力学——受体与谁配对、它们在一起停留多长时间以及它们如何寻找新伙伴。
为了更好、更持续地观察受体，研究团队定制了他们的上转换纳米颗粒，用其标记EGFR以及相关受体HER2和HER3（均与癌症相关），并用它们在活的人类细胞中追踪这些分子。
在这项研究中，Peng及其团队观察到，当用刺激分子激活时，EGFR受体可以配对并保持二聚化状态长达数分钟，这是传统染料无法观察到的。过度和持久的二聚化会导致细胞过度生长和癌症。
当EGFR分子携带癌症相关突变时，二聚体变得更加稳定，且稳定性越强的突变与人类中更具侵袭性的癌症相关。此外，即使没有外部刺激促使它们二聚化，突变的受体也能形成稳定的二聚体。这一发现有助于解释EGFR突变如何导致不受控制的细胞生长和癌症，并可能为针对该过程的治疗策略提供信息。
该团队还发现了关于HER2和HER3如何与自身形成稳定配对的其他几个新颖且令人惊讶的细节，这有助于阐明这些分子在相关癌症中的角色。
当研究团队在一次实验中标记所有三种受体类型时，他们观察到了一个生动的场景：受体在细胞表面穿行、寻找伙伴、解离、然后再寻找新伙伴，周而复始。
除了阐明EGFR生物学外，科学家希望其他领域的合作者能够应用他们的方法，就其他感兴趣的蛋白质提出新的科学问题。Peng说：“我们认为这项技术可能对分子生物学研究产生变革性影响，因为它能够在空前的时标上以高时空分辨率观察动态生物过程。”
他们还计划探索该方法在研究药物作用机制方面的应用，以揭示潜在治疗药物如何随时间改变单个分子。同时，他们将继续改进方法，例如使探针更小、更亮，并能发射更多颜色。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Kaibo Ma et al, ErbB family receptor dimerization dynamics and dysregulation via long-term single-molecule imaging, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.010.