放疗（RT）是治疗局部实体肿瘤的基石，50–70%的癌症患者在治疗期间接受放射治疗。但其中20%～50% 的患者会产生放射抵抗，这是临床治疗失败的主要原因。放疗产生的活性氧（ROS）可对氧合充足的肿瘤细胞造成DNA 链断裂与脂质过氧化损伤，直接诱导细胞死亡；而处于缺氧微环境的残存肿瘤细胞往往可在治疗后存活。在缺氧区域内，放射线会诱导促存活因子高表达，进而促进放射抵抗的形成。

除此之外，肿瘤细胞强大的DNA 修复机制可修复放疗所致损伤，进一步削弱治疗效果。因此，改善肿瘤缺氧、阻断DNA修复，是攻克肿瘤放射抵抗的关键。

一氧化氮（NO）是一种强效气体信号分子，具有明确的血管舒张作用，已广泛应用于心血管疾病治疗。近年研究表明，一氧化氮可与放疗产生协同增敏作用。有研究证实，一氧化氮通过舒张血管缓解肿瘤缺氧，提升肿瘤细胞放疗敏感性，在改善缺氧状态、逆转放射抵抗中发挥重要作用。

具体而言，NO可与放疗诱导的活性氧反应生成过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻），进一步加剧肿瘤DNA损伤，并抑制DNA修复通路。多项前沿研究已证实过氧亚硝基阴离子的抗肿瘤价值。

然而，全身性递送NO缺乏肿瘤靶向性，易引发脱靶毒性，极大限制了其临床转化与应用。另有研究证实，NO可共同下调PD-L1与COX-2表达，揭示了其在逆转肿瘤免疫治疗抵抗中尚未被充分重视的作用。还有团队构建了NBS-2S-NO纳米平台，通过生成ONOO⁻诱导肿瘤细胞铁死亡，有效克服实体瘤微环境缺氧、谷胱甘肽过表达等传统治疗瓶颈。

也有研究人员开发基于超分子工程的纳米载体CSCCPT/SNAP，通过自主供给ROS与NO双重活性物质，加剧肿瘤氧化应激、诱导细胞焦亡并激活长效抗肿瘤免疫，解决了传统活性氧疗法半衰期短、扩散范围有限的缺陷。此外，黑色素瘤靶向型APAP-P-NO过氧亚硝基纳米颗粒，可扰乱肿瘤细胞代谢稳态、重塑免疫抑制微环境，增强黑色素瘤免疫检查点阻断治疗的疗效。

辐射敏感PBTN纳米平台抗肿瘤机制的示意图（摘自Advanced Science）

为解决上述难题，本研究构建肿瘤靶向型NO递送系统，同步实现改善肿瘤缺氧与抑制DNA修复双重作用。本研究首先筛选出放疗响应型NO供体BNN6，该物质可在放射线照射下释放NO。利用放射抵抗肿瘤高表达GRP78的特性，将BNN6包载于GRP78靶向纳米颗粒中，成功制备PEG-PCL-GRP78靶向纳米粒（PBTN），该载体由PEG-PCL-BNN6（PBN）组装而成，可实现肿瘤主动靶向递送。

在局部射线照射条件下，BNN6仅在肿瘤病灶内特异性释放NO。这种时空可控的释放模式通过双重机制发挥抗肿瘤作用：（1）NO介导血管舒张，有效改善肿瘤缺氧；（2）NO衍生的ONOO⁻与放疗产生的ROS协同增效，加重DNA损伤并抑制损伤修复。主动靶向联合放疗触发式NO释放，为精准、安全地克服肿瘤放射抵抗提供了全新策略。