病原体相关分子可同时具备膜结合受体与胞内受体。细菌脂蛋白通过Toll样受体2（Toll样受体2，TLR2）被识别，但其是否也能被胞质受体感知尚不明确。
2026年4月30日，北京大学夏朋延和中国科学院微生物研究所王硕共同通讯在Nature Immunology 在线发表题为Cytosolic CTH senses bacterial lipoproteins and drives noncanonical inflammasome activation的研究论文。
该研究发现，巨噬细胞胞质中的胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase，CTH）可识别细菌脂蛋白，并将其水解为含巯基的脂质链。这些水解后的脂质链通过二硫键连接，形成含有四个酰化链的分子，进而切割半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-11（caspase-11），激活非经典炎症小体（noncanonical inflammasome）。
改变巨噬细胞内的氧化还原环境因素会影响其对细菌脂蛋白的识别。在胞内存在细菌脂蛋白的情况下，CTH缺陷的原代及永生化巨噬细胞无法触发非经典炎症小体的激活；而CTH缺陷小鼠对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）及单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）感染的免疫应答则呈现减弱趋势。
本研究阐明了巨噬细胞识别胞内细菌脂蛋白的分子机制，以及细胞氧化还原水平与抗感染能力之间的调控关系。
在宿主细胞遭受细菌感染期间，源自细菌的多种组分可被膜结合受体或胞质受体所识别。例如，细菌肽聚糖可激活细胞膜上的Toll样受体2（TLR2），进而导致转录因子核因子-κB（NF-κB）的激活。同时，在细胞内，肽聚糖可被胞内受体NOD1、NOD2及肽聚糖识别蛋白1（PGLYRP1）识别，从而诱导炎性细胞因子和趋化因子的产生。细菌脂多糖（LPS）也可通过细胞膜相关途径和胞内途径诱导免疫应答。
胞外LPS激活膜表达的TLR4，导致NF-κB下游靶基因（如编码前白细胞介素-1β（pro-IL-1β）的IL1B基因）上调，并激活胞内NLR家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）。NLRP3发生聚合，并招募适配蛋白ASC和caspase-1，形成经典炎症小体。
这些炎症小体激活caspase-1，切割pro-IL-1β和gasdermin D（GSDMD），导致细胞膜上形成GSDMD介导的孔道，最终引发细胞焦亡和IL-1β分泌。相反，胞内LPS被caspase-11识别，促进其自身切割并激活非经典炎症小体。LPS脂质A组分上的酰基侧链对于caspase-11的结合与激活至关重要，非经典炎症小体在脓毒症和病原体清除过程中发挥重要作用。
其他病原体相关分子模式（PAMP），如病原体来源的DNA、RNA和细菌鞭毛蛋白，同样拥有细胞膜相关受体和胞内受体。细菌脂蛋白在其N端具有保守的脂修饰半胱氨酸残基，这些残基上的脂链使亲水性蛋白能够锚定于细菌细胞膜。细菌脂蛋白可被膜受体TLR2识别，但胞质受体是否能够识别细菌脂蛋白仍不清楚。
图1.CTH催化细菌脂蛋白的分解（摘自NatureImmunology）
胱硫醚γ-裂解酶（CTH）是参与含硫氨基酸代谢的关键代谢酶。它可以催化胱硫醚分解为α-酮丁酸、半胱氨酸和氨。它也可以利用半胱氨酸或同型半胱氨酸作为底物生成硫化氢（H2S）。H2S在调节血管舒张和保护心血管系统中具有重要作用。CTH还可以提供半胱氨酸以促进谷胱甘肽的合成，并参与维持细胞氧化还原平衡。
在此，作者发现CTH能够结合细菌脂蛋白，并催化含硫脂链的切割。含有巯基的脂链形成一种通过二硫键连接的四条酰基链组成的分子。这种二硫键连接的结构激活caspase-11，并促进非经典炎症小体的活化。该研究的发现揭示了CTH作为识别细胞质中细菌脂蛋白的重要受体的功能。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02511-9