Toll样受体1（TLR1）作为Toll样受体家族成员，在病原体识别及先天免疫激活中发挥关键作用。
2026年4月28日，浙江大学周青、王宇沙和俞晓敏共同通讯在PNAS 在线发表题为TLR1 deficiency associates with immune dysregulation and colitis的研究论文。
该研究鉴定出一种与免疫失调和结肠炎相关的纯合截短型TLR1变异体。患者外周血单个核细胞表现出强效的炎症特征及TLR1信号应答缺陷。经TLR1配体刺激后，TLR1缺陷细胞在广谱炎症细胞因子、抗菌肽及抗炎细胞因子IL-10的生成方面均存在障碍。该缺陷最终导致杀菌活性受损及炎症应答终止失调，其显著特征为CXCR3信号通路的明显增强。
TLR1基因敲除小鼠对鼠伤寒沙门氏菌感染及葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎易感性增加，并在病变结肠中出现单核细胞与巨噬细胞浸润加剧。给予IL-10可显著改善与TLR1缺陷相关的小鼠结肠炎表型。
本研究强调了TLR1在协调针对微生物入侵的适当免疫应答、同时避免过度炎症中的关键功能，从而突显其在人类生理与疾病中不可或缺的作用。
Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）是先天免疫系统中一个进化保守的受体家族，通过识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）充当宿主防御微生物病原体的先锋。TLR属于I型跨膜蛋白，由负责识别PAMPs的富含亮氨酸重复序列的胞外结构域、跨膜区段以及胞质内Toll-白细胞介素-1受体（Toll-interleukin-1 receptor, TIR）结构域组成，后者可触发下游信号级联反应。
这些级联反应涉及核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），最终导致炎症细胞因子、I型干扰素（type I interferon, IFN）、趋化因子和抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）的分泌。
TLR功能失调与免疫失调性疾病相关。内涵体TLR与系统性红斑狼疮或免疫缺陷病相关，而细胞膜结合的TLR（如Toll样受体4（TLR4））则与炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）有关。
此外，细胞膜结合TLR（如Toll样受体2（TLR2）、TLR4和Toll样受体5（TLR5））以及髓样分化因子88（MyD88）的缺失会导致小鼠模型出现结肠炎表现，这凸显了TLR信号在胃肠道稳态中的关键作用。
图1.TLR1缺陷患者的临床与实验室表型（摘自PNAS）
Toll样受体1（TLR1）是细胞表面TLR家族的一员，与TLR2形成异源二聚体，感知来自革兰氏阴性菌或支原体的三酰化脂肽（如脂阿拉伯甘露聚糖和脂甘露聚糖）。TLR1信号通路对于黏膜防御革兰氏阴性病原体引起的口腔感染至关重要。
在急性胃肠道感染期间，TLR1的缺失会导致慢性免疫激活和共生菌群组成的改变。尽管TLR1在调控先天免疫和炎症中发挥关键作用，但其在人类生理和疾病中的作用仍不清楚。
IBD是一种由免疫功能障碍和上皮屏障破坏驱动的慢性肠道炎症，表现为体重减轻、腹痛、血性腹泻等典型症状，或孤立性生长迟缓、贫血等非典型症状。极早发型IBD（very early-onset IBD, VEO-IBD）是指一亚组在6岁前发病的IBD患者，其诊断大多归因于单基因缺陷。
研究单基因IBD患者的遗传畸变及其潜在机制，可以揭示免疫及宿主-微生物交互作用的基本方面，并为创新治疗方法的开发提供依据。
在此，作者报道了一例由TLR1缺陷导致的疾病病例，该缺陷在TLR1配体刺激下损害了广谱炎症细胞因子、抗菌肽以及抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达。
该研究表明，有缺陷的TLR1信号反应会损害体外和体内的杀菌活性，并扰乱依赖于IL-10的炎症反应消退过程，这导致了在患者和TLR1缺陷小鼠中观察到的IBD发展过程中肠道稳态的显著失调。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2517429123