人类基因组中，超过90%与疾病相关的遗传变异位于不直接编码蛋白质的“非编码区”。这些变异如同天书般的“暗码”，如何影响健康一直是个巨大黑箱。血液中循环的数千种蛋白质，作为基因功能的直接执行者，是破译这些“暗码”、连接基因与疾病的关键桥梁。

2026年5月6日，剑桥大学Claudia Langenberg团队在Cell 在线发表题为“Multi-cohort proteogenomic analyses reveal genetic effects across the proteome and diseasome”的研究论文，该研究公布了迄今最大规模的“蛋白质基因组学”分析，通过对近8万人、1,161种血浆蛋白的深度解码，系统绘制了血浆蛋白的遗传调控全景图，不仅为理解疾病机制提供了全新视角，更直接指向了潜在的药物新靶点。

宏大规模：构建前所未有的“调控地图”

这项国际协作研究整合了全球38个队列的数据，对78,664名个体的血液样本进行了深度蛋白质组测序与基因组关联分析。研究人员成功鉴定出超过2.4万个蛋白质数量性状位点——即能显著影响特定血液蛋白水平的基因位点，其中大部分是能远程调控蛋白质的“反式pQTL”。这构建了一幅前所未有的、精细至分子水平的“基因-蛋白”调控地图。

文章模式图（图源自Cell ）

核心突破：区分“直系亲属”与“远房亲戚”的调控

研究最重要的突破之一，是系统区分并比较了两种不同的遗传调控模式：

“顺式”调控：如同“直系亲属”，指基因变异直接影响其相邻基因所编码蛋白的水平。这类关联通常较强，常用于构建“遗传工具”来推断因果关系。

“反式”调控：如同“远房亲戚”或“幕后推手”，指基因变异能远程调控基因组其他位置编码的蛋白。这类关联揭示了更复杂的调控网络，但以往研究因其效应较弱、难以鉴定而关注不足。

本研究首次在大规模人群中系统揭示了“反式pQTL”的广泛存在及其重要性。通过机器学习等方法，研究人员成功为许多“反式pQTL”找到了其作用的“靶蛋白”和涉及的生物学通路，例如揭示了N-连接糖基化是调控血浆蛋白水平的关键通路。

临床价值：为药物研发提供“导航图”

研究的终极目标是转化应用。团队通过“三角测量”法，系统比对了“顺式pQTL”关联、蛋白质水平与疾病的直接关联、以及全基因组关联分析结果：

验证与发现新靶点：研究确认了一些已知的潜在药物靶点（如针对心血管疾病的脂蛋白a），并提出了新的可能性。

指导“老药新用”：最直接的例子是关于TYK2蛋白。分析显示，降低TYK2活性的遗传变异与类风湿性关节炎风险降低相关。这为已上市的TYK2抑制剂（用于治疗银屑病等）“老药新用”治疗类风湿性关节炎，提供了强有力的遗传学证据支持，极大降低了研发风险。

洞悉疾病机制：研究表明，仅基于“顺式”遗传工具得出的结论，与直接测量蛋白质水平得出的疾病关联，往往并不一致。这强调了直接测量蛋白质组对于理解真实生物学过程的重要性，避免基于单一证据的误判。

总结与展望

这项研究标志着蛋白质组学与遗传学的融合迈入了新阶段。它不仅仅是一张庞大的数据图谱，更是一份强大的“导航图”：

解读非编码变异：为理解绝大多数疾病相关非编码变异的功能提供了具体、可检测的分子表型（蛋白质水平变化）。

揭示调控网络：系统阐明了基因通过复杂网络远程调控蛋白质的机制。

加速精准医疗：为未来开发新的疾病生物标志物、验证药物靶点以及发现现有药物的新适应症，提供了坚实的数据基础和全新的方法论。

随着更多蛋白质和人群被纳入分析，这张“调控地图”将愈发精细，持续驱动我们对人类疾病机制的深刻理解，并最终转化为更有效的预防和治疗策略。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00385-5