肿瘤神经支配（TIN）日益被认为是多种癌症（尤其是胰腺导管腺癌，PDAC）的促进因素。感觉神经或交感神经的缺失可抑制胰腺肿瘤发生，支持了神经依赖性的概念。神经周围浸润（PNI）定义为肿瘤接触神经周长的三分之一或浸润到任何神经鞘层，与疼痛、转移、复发和生存期缩短密切相关。PDAC在人类癌症中表现出最高的PNI发生率。

癌细胞分泌神经营养因子以招募神经进入肿瘤微环境（TME），而神经则反过来释放神经递质和神经肽，促进肿瘤进展和播散。PNI通过由神经营养因子、趋化因子、细胞因子和蛋白酶介导的神经-癌细胞双向交流而发生。靶向这些关键信号通路显示出减少TIN和PNI从而改善PDAC预后的前景。

机理模式图（图源自Neuron）

在此，研究人员揭示了由肿瘤周围外分泌腺泡细胞分泌的再生胰岛衍生蛋白（Reg）通过两种旁分泌机制促进肿瘤神经支配和神经周围浸润。在PDAC细胞中，Reg蛋白通过自分泌转化生长因子β信号通路驱动癌细胞沿神经的侵袭。在神经元中，Reg蛋白具有神经营养作用并增强神经元兴奋性，导致神经过度支配和疼痛。主要由CD4+ T细胞产生的白细胞介素-22触发Reg蛋白的表达。

外泌素样糖基转移酶3（EXTL3）是Reg蛋白在两种细胞类型中的功能性受体。在小鼠中，基因沉默Reg或EXTL3可减少肿瘤神经支配、神经-癌细胞接近程度、PDAC进展和疼痛行为。在临床上，Reg-EXTL3-TGF-β轴与肿瘤神经支配和神经周围浸润严重程度增加、预后不良以及疼痛加剧相关。因此，靶向Reg-EXTL3轴可能是减轻PDAC中神经相关不良后果的一种有吸引力的策略。

上海交通大学医学院附属仁济医院/上海市肿瘤研究所蒋书恒研究员、张志刚研究员、李冬雪副研究员、胰腺外科刘德军副主任和复旦大学脑科学研究院韩清见研究员为本文共同通讯作者。上海市肿瘤研究所张姗助理研究员、复旦大学附属华东医院董方元医生、硕士生蔡舒琪、复旦大学脑科学研究院博士生周斌、硕士生蒋璐鞠、上海市肿瘤研究所胡立鹏副研究员为本文共同第一作者。本项目得到国家自然科学基金和上海市科学技术委员会相关计划资助。

参考消息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00269-2