结直肠癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，每年新增病例超过190万，其中约半数最终因该病去世。流行病学与实验研究早已提示，某些定植于人类结肠的细菌能推动肿瘤形成。脆弱拟杆菌便是其中之一，这种常见肠道菌可在约20%的健康人群肠道中检出，但其产毒株—肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）—却暗藏杀机。早在2009年，研究人员就发现该菌分泌的脆弱拟杆菌毒素（BFT）能损伤结肠上皮屏障，诱发慢性炎症，进而驱动肿瘤发生。然而，BFT究竟如何“扣开”结肠细胞的大门，长期悬而未决。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A pro-carcinogenic bacterial toxin binds claudin-4 to cleave E-cadherin”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究揭开了这个谜底：毒素首先要抓住细胞表面的一个名为claudin-4的“门把手”，才能展开后续破坏。这一发现不仅填补了十余年来的认知空白，还催生了一种巧妙的“分子诱饵”，在动物实验中成功拦截了毒素的攻击。

让我们先从毒素的作案手法说起。BFT本质上是一种金属蛋白酶，它的破坏目标是E-钙黏蛋白—一种维系结肠上皮屏障完整性的关键分子。一旦E-钙黏蛋白被切断，细胞间的连接就会松动，屏障出现漏洞，炎症随之而来，细胞也开始异常增殖。反常的是，BFT并不直接攻击E-钙黏蛋白。这意味着中间必然存在一个“接头”分子，负责将毒素带到正确的位置。这个接头是什么？研究人员通过全基因组CRISPR筛选给出了答案。文章中，研究人员在结肠上皮细胞中逐一敲除基因，观察哪个基因缺失后毒素会失效，结果令人惊讶：claudin-4高票当选。当claudin-4被敲除，BFT便无法结合细胞，E-钙黏蛋白完好无损。

敲除Claudin-4可赋予BFT抗性，且在Claudin-4缺失的情况下，Claudin-3可部分起到补偿作用

该发现让研究者自己也感到意外，Sears教授坦言，领域内长期猜测受体应当是某种信号蛋白（如G蛋白偶联受体），但claudin-4属于紧密连接蛋白家族，主要功能是调控细胞旁路通透性，与典型信号受体相去甚远。目前已知的蛋白酶毒素大多直接切割底物，而BFT绕道先结合独立受体的方式堪称另类。为了确证二者是否真的“锁”在一起，团队与巴塞罗那分子生物学研究所的结构生物学家合作，通过生物物理分析证明BFT与claudin-4在体外形成紧密的1:1复合物，这是二者结合的首个直接物理证据。

从试管到活体，研究进一步深入，研究人员在小鼠模型中观察毒素在复杂肠道环境中的行为。他们设计了一种可溶性的claudin-4“诱饵”—该诱饵展示与天然受体相同的结合序列，但游离于细胞之外。结果正如期待：BFT优先与诱饵结合，而不是细胞表面的真正受体。这一策略有效保护了小鼠免受BFT诱导的结肠损伤。研究者指出，这种诱饵策略可进一步优化为小分子或其他生物制剂，以改善药理性能。

值得一提的是，目前仍有一块拼图尚未完成：BFT与claudin-4相互作用的精确三维结构尚未捕获。现有AI预测工具如AlphaFold也无法完全解析这一结合模式，这将是后续研究的方向。

总结而言，这项研究首次鉴定claudin-4为产毒脆弱拟杆菌毒素BFT的功能性受体，结束了长达十余年的受体搜寻，同时还揭示了一种前所未有的毒素作用模式—蛋白酶先结合独立受体，再切割底物；研究人员基于这一机制开发的分子诱饵在动物模型中成功阻断毒素损伤，这就为结直肠癌预防和急性产毒脆弱拟杆菌感染治疗开辟了新路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

White, M.T., Wang, K., Zhang, H. et al. A pro-carcinogenic bacterial toxin binds claudin-4 to cleave E-cadherin. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10375-0