基于巨噬细胞的免疫治疗凭借其天然的肿瘤归巢能力及可搭载免疫调节化合物的特性，已成为实体瘤治疗的极具潜力的策略。尽管大量研究证实了巨噬细胞在提升肿瘤免疫治疗疗效方面具备卓越的肿瘤靶向递送能力，但巨噬细胞固有的吞噬功能及其后续激活适应性免疫系统的能力尚未得到充分开发。

这些局限性主要源于肿瘤细胞及肿瘤微环境（TME）共同构建的复杂免疫抑制机制。肿瘤细胞通常会在其表面过表达抑制性的“别吃我”信号，该分子可与巨噬细胞表面的SIRPα受体结合，从而有效抑制巨噬细胞的吞噬作用。

上述机制共同削弱了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞并有效向T 细胞呈递肿瘤抗原的能力，进而阻碍了强有力的适应性免疫反应的启动。解决这些挑战亟需创新策略来增强巨噬细胞的存续能力、极化稳定性及协同免疫调节作用，从而最终释放基于巨噬细胞免疫治疗的全部潜力。

近期研究通过多种策略试图解决这些局限性;然而，关键的空白依然存在。部分研究通过刺激巨噬细胞的免疫刺激结构域来促进促炎信号传导，也有研究联合施用IFN-γ以强化M1型表型。尽管这些策略可延缓M2型转化，但往往需要反复给药，且难以实现TME的持久性重塑。

此外，组成型M1型信号传导导致的过度炎症可能会加重毒性反应。当前策略多致力于解决单一局限，缺乏能够同时增强吞噬作用、维持M1型极化并放大适应性免疫的协同性方案。

近年来，溶瘤病毒（OV）治疗在癌症治疗中显示出免疫增强效应，并可作为联合治疗的一部分有效增强肿瘤免疫治疗。与抗体阻断不同，OV介导的调控具有局部性，从而降低了全身毒性风险。

此外，OV已被证实可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs）及病原体相关分子模式（PAMPs），这些分子可激活巨噬细胞的TLR/STING通路并强化M1型极化。与细胞因子启动不同，这种自分泌刺激在肿瘤内部具有自我维持性。

因此，OV与非生物性免疫调节剂或颗粒系统有着根本区别。作为生物活性agent，其与巨噬细胞的结合不仅依赖于肿瘤靶向递送，更取决于对巨噬细胞固有功能的协同调控。由此可见，OV - 巨噬细胞协同作用是提升肿瘤持续性吞噬活性并促进强力抗肿瘤适应性免疫的有前景策略。

药物递送载体在抗肿瘤治疗中展现出越来越多的优势。ZIF-8作为病毒等活性物质的递送载体也显示出良好的疗效。ZIF-8具有高度可调的孔隙率和酸敏感的配位键，能够高效负载多种生物活性货物，并可响应酸性TME实现快速释放。

ZIFOA-M系统及其增强癌症免疫治疗机制的示意图（摘自Advanced Science）

本研究通过生物正交化学技术，将装载溶瘤腺病毒（OA）的ZIF-8偶联至巨噬细胞表面，构建了OA武装的巨噬细胞（命名为ZIFOA-M）。研究结果表明，ZIFOA-M系统可有效下调CD47、CD24等“别吃我”信号，显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。

此外，该策略有望通过病毒诱导的ICD重塑免疫抑制性TME，释放的DAMPs与PAMPs有助于维持工程化巨噬细胞的稳定M1 型极化。同时，ZIFOA-M作为强效的抗原来源，促进高效的抗原呈递并引发强有力的肿瘤特异性 T 细胞应答。

该策略通过同时克服吞噬功能缺陷及极化不稳定性，有效解决了当前基于巨噬细胞免疫治疗的局限。因此，ZIFOA-M作为基于巨噬细胞治疗方案的互补替代选择，有望提升其在临床应用中的治疗潜力。