线粒体动力学失调可调控恶性细胞的命运；然而，单个肿瘤结节内肿瘤细胞之间线粒体动力学的显著异质性及其所致的功能后果，目前尚未得到充分表征。
2026年4月28日，空军军医大学黄启超和邢金良共同通讯在PNAS 在线发表题为Mitochondrial fusion heterogeneity drives bidirectional tumor phenotypic transition in combined hepatocellular–cholangiocarcinoma的研究论文。
该研究在致瘤条件下诱导小鼠肝脏发生线粒体融合的嵌合性损伤，并意外发现混合型肝细胞-胆管癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma, cHC）的形成。这是一种单克隆性肿瘤，同时表现出肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）的特征。
恢复线粒体融合蛋白MFN1的表达可有效抑制cHC的发展。对人类cHC样本的分析显示，与HCC样细胞相比，ICC样细胞表现出更显著的线粒体融合障碍。从机制上讲，线粒体融合障碍的加剧导致活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平呈剂量依赖性升高。
低水平的ROS上调了HNF4α的表达，促进HCC样分化；而高水平的ROS则激活了HES1，促进ICC样分化。综上所述，这些结果表明线粒体动力学的异质性是cHC发病机制的关键决定因素。
表型异质性是治疗耐药的主要因素，也是恶性肿瘤的显著特征。理解肿瘤内部表型异质性的潜在机制，对于深化作者对肿瘤发生的认识以及制定有效的治疗策略至关重要。混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHC）是单克隆起源的异质性肿瘤的典型代表，其在同一肿瘤内表现出向肝细胞癌（HCC）样细胞和肝内胆管癌（ICC）样细胞的双向分化。特别是，人类cHC表现出显著的瘤内异质性，并具有复杂的恶性进展机制，这与极差的临床预后相关。
伴有淋巴结清扫的手术切除仍是cHC唯一的根治性治疗手段。然而，术后复发率很高，5年内复发率高达80%，且5年生存率不超过30%。因此，迫切需要为这种异质性肝癌寻找新的治疗靶点。
线粒体是高度动态的细胞器，对细胞代谢和分化至关重要。既往研究表明，由线粒体融合与分裂介导的线粒体动力学，通过协调转录程序，在调控干细胞特性、自我更新和命运决定中发挥关键作用。
近期，线粒体动力学失衡在肿瘤发生和癌症进展中的重要性已在多种恶性肿瘤中得到证实，包括肝细胞癌（HCC）、肺癌、乳腺癌、脑肿瘤和胰腺癌。这一作用也在肿瘤相关巨噬细胞中被观察到。然而，大多数研究在很大程度上忽视了同一肿瘤结节内肿瘤细胞中线粒体形态的显著异质性，其对于肿瘤异质性的影响仍有待深入探究。
图1.与 HCC 样细胞相比，cHC中的ICC样细胞表现出更显著的线粒体融合蛋白表达降低（摘自PNAS）
本研究表明，在肿瘤发生环境因素下诱导小鼠肝脏内线粒体融合障碍的嵌合体模式，可导致cHC的形成。进一步验证发现，cHC组织中ICC样细胞的线粒体融合障碍程度显著高于HCC样细胞。
此外，作者鉴定了由不同程度线粒体融合障碍诱导的、影响cHC细胞异质性分化的关键线粒体至细胞核逆行信号通路。总之，作者的发现为阐明cHC肿瘤发生过程中细胞谱系测定的调控机制提供了重要见解。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2521310123