代谢功能障碍相关脂肪肝病已成为全球慢性肝病的主要原因，并因缺乏有效治疗干预而面临重大临床管理挑战。然而，驱动MASLD进展的分子机制仍未完全明了。
2026年5月1日，西南医科大学附属医院付文广教授团队牵头，联合中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员团队、上海交通大学医学院附属新华医院消化内科沈峰主任医师团队合作在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Hepatoma-Derived Growth Factor Coordinates STAT3 Pathway and Exosome-Mediated Intrahepatic Crosstalk to Control Hepatic Steatosis and MASLD的研究论文。
本研究发现肝癌衍生生长因子（HDGF）是MASLD发病机制中整合脂质合成与肝内炎症的关键调控因子。肝脏HDGF缺失可显著保护小鼠，抵抗高脂高糖饮食诱导的肝脂肪变性与肝脏炎症。
机制研究表明，HDGF通过促进S6K1依赖的STAT3蛋白Ser727位点磷酸化，调控脂质合成并加重肝脂肪变性。与之相符，利用S3I-201药物药理抑制STAT3，可在小鼠模型中完全阻断HDGF介导的成脂基因表达及肝脂肪变性。HDGF第165位丝氨酸（Ser165）磷酸化，是其从肝细胞以外泌体形式分泌所必需的关键修饰，分泌后的外泌体HDGF可进一步激活促炎型巨噬细胞。临床样本证实，MASLD患者血清及肝脏组织中HDGF水平均显著升高，且与疾病进展呈正相关。
综上，本研究揭示了一条肝脂质合成与肝内巨噬细胞活化相偶联的全新分子机制，共同推动MASLD的脂肪变性与炎症进程。靶向HDGF‑STAT3通路及外泌体HDGF分泌，有望成为改善MASLD及相关代谢紊乱、减轻肝脏炎症的潜在治疗策略。
代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD），前称非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是全球慢性肝病的主要原因之一。MASLD可能进展为更严重的形式——代谢功能障碍相关脂肪肝炎（MASH），导致肝硬化、肝细胞癌和末期肝病。作为代谢综合征的肝脏表现，MASLD常与肥胖、血脂异常和2型糖尿病相关。鉴于缺乏有效的临床治疗方法，阐明MASLD的发病机制和识别潜在治疗靶点至关重要。
肝脂肪变性由代谢紊乱驱动，造成肝脏脂质异常蓄积，主要依赖固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）介导的从头脂质合成（DNL）途径增强。雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路可通过S6K1机制激活SREBP-1c。
信号转导与转录激活因子3（STAT3）是关键转录因子，可整合细胞因子与生长激素信号，调控细胞增殖、炎症反应及肿瘤细胞糖脂代谢等多种生物学过程。但STAT3在MASLD进展中调控脂质合成的具体机制仍尚不明确。
肝细胞、肝星状细胞及免疫细胞之间的肝内细胞互作在MASLD发病中发挥核心作用，主要通过细胞间直接接触、可溶性因子及细胞外囊泡实现信号交流。近年来研究发现，主要由肝细胞分泌的成纤维细胞生长因子21（FGF21）可通过重编程肝内细胞功能，抑制肝脏炎症与损伤。此外，细胞外基质蛋白骨桥蛋白（OPN）可促进肝细胞、肝星状细胞与胆管上皮细胞之间的促纤维化交互作用，推动MASH病情进展。尽管如此，MASLD进程中调控肝内细胞互作的精细机制仍未被完全阐明。
肝癌衍生生长因子（HDGF）是一种肝细胞源性因子，参与细胞增殖、凋亡及血管生成等生物学过程。研究发现HDGF可与肝癌衍生生长因子相关蛋白2（HRP2）相互作用，并可在细胞应激状态下分泌至胞外，提示其可能参与机体代谢适应性调控。但HDGF是否调控、以及如何调控MASLD进展，目前仍缺乏系统研究。
对STAT3或S6K的药理抑制可减弱HDGF加剧的MASLD（摘自Advanced Science）
本研究证实HDGF是介导肝脂肪变性与肝内炎症相偶联的关键调控分子。体内外实验明确了四点核心结论：（1）肝脏HDGF缺失可显著减轻肝脂肪变性并改善代谢紊乱；（2）HDGF促进STAT3第727位丝氨酸磷酸化，并通过招募、激活S6K1增强肝脏脂质合成；（3）肝细胞分泌的外泌体HDGF可激活肝脏促炎型巨噬细胞；（4）抑制STAT3可缓解HDGF加重的肝脏脂质生成，阻断MASLD病理进程。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202523964