巨核细胞（MK）成熟障碍是免疫性血小板减少症（ITP）的核心特征，但其具体分子机制与靶向调控分子目前尚不明确。
2026年4月29日，苏州大学韩悦、吴德沛共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为MELK inhibition promotes megakaryopoiesis and platelet recovery in models of immune thrombocytopenia through ERK/cofilin signaling的研究论文。
本研究发现丝氨酸/苏氨酸激酶-母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）是调控免疫性血小板减少症巨核细胞生成的潜在关键分子。与健康人群相比，ITP患者骨髓巨核细胞中MELK表达显著上调，且其表达水平与血小板计数呈负相关。
功能实验表明，抑制MELK活性不仅可体外促进巨核细胞成熟，还能在ITP小鼠模型中促进血小板数量恢复。机制研究证实，MELK通过MAPK/ERK信号通路调控巨核细胞生成。共聚焦显微镜与蛋白质印迹实验验证：抑制MELK可降低丝切蛋白（cofilin）磷酸化水平，进而正向调控细胞骨架动态重塑；若阻断MAPK/ERK通路，则可逆转上述生物学效应。
综上研究表明：抑制MELK可通过MAPK/ERK/cofilin信号轴促进巨核细胞成熟与血小板生成，为免疫性血小板减少症的靶向治疗研发提供了全新潜在靶点。
免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，主要表现为血小板数量减少，严重病例会导致皮肤、黏膜或内脏器官出血。ITP的病理机制复杂且多样。除了因免疫疾病导致的过度外周血小板破坏外，巨核细胞（MK）成熟受损在ITP发病机制中也起着重要作用。
研究表明，环境因素显著抑制ITP患者中MKs的分化和成熟。这些MKs表现出超微结构和形态学的变化，这些都会抑制血小板的产生。与ITP患者前B细胞共培养，会显著削弱向巨核细胞谱系分化的造血干祖细胞生成巨核细胞的能力，提示前B细胞异常可能参与ITP巨核细胞生成缺陷。
此外，近期研究发现ITP小鼠巨核细胞存在细胞骨架组装异常，可能与疾病发病机制相关。因此，巨核细胞成熟受损、血小板生成不足被认为是ITP的关键致病因素，但其精确分子机制尚未完全阐明。
血小板生成包括：造血干细胞向巨核细胞谱系分化、巨核细胞成熟，最终释放血小板全过程。阐明病理状态下调控巨核细胞成熟的关键信号通路，对血小板减少症治疗至关重要。巨核细胞细胞骨架重排，对分界膜系统形成、巨核细胞向骨髓血窦迁移不可或缺。
PDK1、Mnk1、MASTL等丝氨酸/苏氨酸激酶，可精密调控巨核细胞骨架组装、多倍体化及前血小板形成（PPF）信号进程。母体胚胎亮氨酸拉链激（MELK）属于AMPK/Snf1家族丝氨酸/苏氨酸激酶，参与调控细胞有丝分裂与细胞骨架重塑。
Saito等人证实MELK参与胚胎发育：斑马鱼缺失MELK可通过调控GATA1影响造血功能，引发重度贫血。但MELK在巨核细胞生成、血小板生成中的作用，及其与血小板减少性疾病的关联，目前仍缺乏系统研究。
图形摘要（图源自Cell Reports）
本研究发现，ITP患者巨核细胞中MELK异常表达，且表达水平与血小板计数呈负相关。体内外实验均证实：抑制MELK可显著促进巨核细胞成熟与血小板生成。
机制研究显示，抑制MELK可降低丝切蛋白（cofilin）磷酸化水平，并通过激活MAPK/ERK信号通路促进血小板生成。本研究证实MELK参与巨核细胞分化与细胞骨架重塑，有望成为ITP潜在治疗靶点。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117339