你可能会好奇：既然是自己的免疫细胞，为什么它们不去攻击肿瘤？

答案有点憋屈。不是不想去，是进不去，进去了也撑不住。

实体瘤很狡猾，它会在自己周围筑起一道厚厚的物理屏障，也就是细胞外基质。这东西像一张密集的网，把大部分免疫细胞挡在外面。少数能挤进去的T细胞，又面临缺氧、营养不足的环境，很快就进入耗竭状态，战斗力大打折扣。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法，就是从患者切除的肿瘤组织里，把那些已经进入肿瘤的T细胞“抢救”出来，在体外扩增到几千万甚至上亿的量，再回输到体内去战斗。这是目前唯一获批用于实体瘤的T细胞疗法，在黑色素瘤中表现不错。但放到大多数实体瘤身上，问题就来了：肿瘤里的TIL本来就少，质量还不好，扩增困难，培养周期长，回输后效果也不稳定。

能不能在切除肿瘤之前，先把这块战场打扫一下？

苏州大学刘庄、赵宇超等团队在Cell Rep Med上发表的研究，做的就是这件事。他们开发了一种可注射的海藻酸钙微球，同时装载两种分子：透明质酸酶和趋化因子CXCL9。在肿瘤切除前一周左右注射进去，给后续的TIL疗法铺路。

第一把刀：切断肿瘤的“钢筋水泥”

透明质酸是细胞外基质的主要成分之一，像混凝土里的钢筋一样撑起整个结构。透明质酸酶的作用就是降解它。实验显示，注射微球两天后，肿瘤内部的缺氧状况明显缓解，血流灌注也显著改善。这就好比把一堵密不透风的墙敲出了窗户，氧气和血液能进去了，免疫细胞自然也有了通道。

第二把刀：贴一张“集结令”

CXCL9是一种趋化因子，它的任务简单直接：发出信号，召集表达CXCR3受体的T细胞和NK细胞过来。光打通道路还不够，还得让人知道往哪儿走。

两把刀一起上，效果叠加。在CT26结肠癌模型中，微球处理一周后，肿瘤内的CD8+杀伤性T细胞、CD4+辅助T细胞和NK细胞比例提高了5到10倍。更关键的是，这些T细胞不是被动凑数的，它们的状态也变了：增殖标志物Ki67上升，效应细胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-2显著增加，而耗竭相关的PD-1和TIM-3表达相对下降。

图1. HAase&CXCL9@ALG微球促进TIL浸润与功能活化

体外扩增效率翻了四倍多

从处理过的肿瘤中取出TIL，在相同的培养条件下进行扩增。CT26模型里，未处理组来源的TIL从10万扩到184万，大约18倍；而微球处理组从136万扩到1.13亿，大约83倍。在更难对付的4T1乳腺癌和H22肝癌模型中，未处理组的TIL几乎扩不出来，但处理组仍然实现了40倍以上的扩增。

杀伤实验也验证了这些TIL的能力。把扩增后的TIL和肿瘤细胞按不同比例混在一起培养，处理组来源的TIL在每个比例下的杀伤率都更高。而且，这些TIL只攻击对应的肿瘤细胞，对正常细胞没什么影响，说明它们保持了肿瘤特异性。

图2. HAase&CXCL9@ALG微球在多种肿瘤模型中增强TIL活性

回到体内：T细胞真的能打了

把扩增好的TIL回输到荷瘤小鼠体内。在CT26模型中，微球处理组来源的TIL抑制肿瘤生长的效果明显优于对照组。在更凶险的4T1肺转移模型中，研究人员还做了一个组合实验：单用PD-1抗体或单用活化后的TIL都有效果，但把两者联用之后，7只小鼠里有4只的肿瘤完全消退。

总结

TIL疗法不是不好用，而是肿瘤微环境一直在给它使绊子。这项研究的思路很直接：既然问题出在环境，那就先把环境改造好。用海藻酸钙微球把透明质酸酶和CXCL9稳稳地留在肿瘤里，持续作用一周左右，打通物理屏障、发出招募信号，把原本冷冰冰的肿瘤变成免疫细胞愿意来、来了还能打的战场。

对临床来说，这个操作并不复杂：在肿瘤切除前一周做一次瘤内注射，不增加额外的复杂流程。但换来的可能是TIL体外培养时间的大幅缩短，以及回输后疗效的显著提升。下一步如果能用患者肿瘤样本验证，这项策略就有望真正走进临床，为实体瘤患者带来更高效的TIL治疗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Li M, Yan S, Yan X, et al. Tumor-microenvironment-modulating microspheres to augment tumor-infiltrating lymphocyte therapy against solid tumors.Cell Rep Med. Published online May 8, 2026. doi:10.1016/j.xcrm.2026.102794