对于雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者而言，抗癌战役往往不是一场速决战，而是一场持久战。内分泌治疗能够有效抑制雌激素驱动的肿瘤生长，大幅降低早期复发风险。然而，约30%的患者最终仍会遭遇疾病复发，且许多复发出现在诊断完成后的数年甚至十几年。这些迟到的复发通常生长缓慢，对传统化疗反应欠佳，治疗难度极大，在澳大利亚，每年有超过3300名女性死于乳腺癌，晚期复发是其中的重要推手。

长期以来，科学界认为，癌细胞在骨骼或其他器官中“休眠”后再被唤醒是导致晚期复发的核心机制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Endocrine therapy reprogramming of breast cancer facilitates metastatic escape via upregulation of P-Rex1/Rac1 signalling”的研究报告中，来自澳大利亚加文医学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了另一条并行的路径，部分癌细胞并非真正“睡着”，而是主动放慢了分裂速度，以一种极低代谢的状态悄然在远处器官形成微小转移灶。这些微小的病灶就像定时炸弹，可以在体内潜伏多年，直到长到足以被影像学发现或压迫关键器官时才露出狰狞面目，而此时往往已难以治愈。

研究人员花费数年时间，在实验室中成功分离并培养了这些分裂极慢的耐药细胞。这个过程异常艰难，因为这些细胞的生长速度几乎颠覆了人们对癌症“快速增殖”的传统认知。将它们植入动物模型后，一个反直觉的现象出现了：慢速生长并没有削弱癌细胞的转移能力。这些小而精的“游击队”能够迁移到骨骼和肺部，证明了在转移这件事上，速度并非决定成败的唯一因素。

内分泌治疗后肿瘤中的增殖多样性会长期持续存在

为何内分泌治疗明明有效，却仍有癌细胞能幸存下来？答案藏在肿瘤的异质性中。标准的内分泌治疗能高效清除大多数快速增殖的癌细胞，但那些天然分裂速率就很低的细胞，恰好因为“动得慢”而侥幸逃脱了药物的杀伤，治疗杀死了快子，留下了慢子，这些慢子就成了日后复发的种子。

为了搞清楚这些慢速细胞究竟靠什么“续命”，研究人员采用了单细胞RNA测序技术，发现一条名为P-Rex1/Rac1的信号轴被异常上调，Rac1是控制细胞运动、骨架结构和生存的关键分子开关。通过先进的活体成像技术，研究人员直接在动物体内看到了内分泌治疗后，癌细胞中的Rac1信号被持续激活。而对临床样本的分析也证实，P-Rex1在ER+乳腺癌中高表达，尤其是在那些经历晚期复发的患者肿瘤中。

找到关键通路，就找到了干预的靶点，研究人员尝试了两种小分子抑制剂——NSC23766和R-ketorolac，它们都能靶向Rac1通路。在耐药细胞中，这些药物显著降低了细胞的存活能力和迁移能力。更重要的是，在一个对常规治疗耐药的病人来源异种移植模型中，当他莫昔芬与Rac1抑制剂联合使用时，肿瘤负荷显著下降。这意味着，专门压制这些“慢速司机”，就有可能阻止它们日后闯祸。

这项研究并没有宣称找到了能立即根除复发的神药，但它给出了一个清晰的新策略：与其盯着那些快速分裂的癌细胞猛打，不如去认识并控制那些慢速但致命的“潜伏者”。Rac1抑制剂的应用前景，或许不单是治疗已形成的复发灶，更可能是预防性的—在完成标准内分泌治疗后，通过短期干预清除那些残存的慢速细胞，从而真正延长患者的无病生存期。对于每一位熬过了初期治疗却仍心有余悸的乳腺癌患者而言，这无疑提供了一个值得期待的科学方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fernandez, K.J., Sultani, G., Nobis, M. et al. Endocrine therapy reprogramming of breast cancer facilitates metastatic escape via upregulation of P-Rex1/Rac1 signalling. Nat Commun 17, 3042 (2026). doi：10.1038/s41467-026-70683-x