T细胞耗竭是慢性感染性疾病与癌症的共同标志。在急性感染期间，CD8+T细胞被迅速激活以清除抗原，随后恢复静息状态；然而，在长期的慢性感染状态下，持续存在的抗原可能对CD8+T细胞进行持续性刺激，使其进入耗竭状态。

癌症可能代表一种类似于慢性感染的状态，即肿瘤抗原无法被免疫系统完全清除，从而导致肿瘤微环境（TME）中浸润的CD8+T细胞发生耗竭。TME中耗竭的CD8+T细胞的特征在于抑制性受体（如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域蛋白3（TIM-3））表达上调，同时效应细胞因子（包括白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ））的产生减少。

除肿瘤抗原外，其他因素，包括调节性CD4+T细胞与髓系来源的抑制性细胞、免疫抑制性细胞因子、肿瘤来源的代谢物以及TME中的其他一些应激源，也可能导致CD8+T细胞耗竭。

然而，在同一个肿瘤内，是否存在截然不同的耗竭轨迹—类似于急性与慢性感染反应——仍然未知。肿瘤本质上具有异质性，由多种恶性亚群组成，这些亚群在抗原性、代谢活性和细胞因子输出方面存在差异。这种异质性可能创造出离散的免疫微环境，对CD8+T细胞的命运进行差异化调控。

从概念上讲，这提出了以下可能性：肿瘤浸润的CD8+T细胞并非采用统一的耗竭程序，而是根据其接触的肿瘤细胞亚型，经历类急性或类慢性的分化轨迹。明确这些轨迹可以为肿瘤异质性与免疫功能障碍及免疫治疗耐药性之间的联系建立一个概念框架。

图1.CKS1B作为肿瘤内因子导致肿瘤浸润性CD8+ T细胞衰竭的工作模型（摘自Science Advances）

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种预后极差的恶性肿瘤。作者发现，大多数ESCC表现出CD8+ T细胞的终末耗竭，且其程度随着疾病进展而逐渐增加，表明这种免疫抑制状态在ESCC的发展中起着重要作用。此外，CD8+T细胞耗竭可能损害免疫检查点阻断（ICB）疗法的疗效，从而导致ESCC患者对抗程序性细胞死亡蛋白1（aPD-1）和抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体等免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应率相对较低。

然而，ESCC TME中CD8+T细胞耗竭的机制，特别是其中的肿瘤因素，仍未得到充分阐明。因此，阐明驱动TME中CD8+T细胞终末耗竭的机制，有助于癌症干预以及免疫治疗策略的改进。ESCC是此类研究的良好模型，因其已被证明是CD8+T细胞耗竭率最高的癌种之一。

在本研究中，作者全面探究了ESCC中的CD8+T细胞耗竭状态，并鉴定出两种不同的轨迹，即类急性与类慢性反应，这与在感染中观察到的二分法相呼应。作者发现，细胞周期相关因子CDC28蛋白激酶调节亚基1B（CKS1B）作为肿瘤内在驱动因子，介导了CD8+T细胞耗竭。在机制上，CKS1B与S期激酶相关蛋白2（SKP2）及干扰素调节因子3（IRF3）形成复合物，促进IRF3的泛素化与降解，进而抑制I型干扰素信号通路与抗原呈递通路。

这削弱了CD8+T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤，从而维持了持续的肿瘤抗原刺激与慢性免疫激活。在功能上，使用化合物14i对CKS1B-IRF3相互作用进行药理学干预，可预防CD8+T细胞耗竭，抑制肿瘤生长，并在小鼠模型中增强ICB疗法的疗效。

综上所述，作者的研究结果揭示了一个此前未被识别的CKS1B-IRF3免疫逃逸轴，为肿瘤内在因素如何重塑抗肿瘤免疫提供了新的机制见解，并为逆转T细胞耗竭提供了一种潜在的治疗策略。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec9179