不明原因流产（UM）的发病机制大多尚不明确。环境锌污染广泛存在于各种环境中，孕妇不可避免地摄入，显示出生殖毒性。二硫化死亡是一种由过度二硫应激引发的新型程序性细胞死亡方式。值得关注的是，锌暴露、二硫化死亡与不明原因流产三者之间的关联、因果关系及潜在分子机制目前完全未知。

2026年5月7日，中山大学张慧东、山西医科大学郭庚、深圳医科大学赵德鹏共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Zinc Exposure Causes Disulfidptosis to Induce Miscarriage by Up-Regulating GATA1/METTL1/SLC7A11 Axis”的研究论文。本研究依托两组UM病例对照人群、四组氯化锌（ZnCl₂）暴露小鼠模型，以及氯化锌暴露的Swan71滋养层细胞模型，得出一致结论：过量锌暴露可通过上调GATA1/METTL1/SLC7A11信号轴，诱发细胞二硫化死亡，进而导致流产。

锌暴露可上调GATA1表达水平，进而促进GATA1介导的METTL1与SLC7A11转录；同时，锌暴露还可促进METTL1介导的SLC7A11mRNAm7G修饰，提升SLC7A11mRNA稳定性。最终，锌暴露从转录水平和转录后水平双重上调SLC7A11表达，继而诱发二硫化死亡。敲低小鼠Slc7a11、Gata1、Mettl1基因，或补充NADPH，均可抑制小鼠胎盘组织二硫化死亡，并缓解流产表型。本研究不仅揭示了锌暴露诱发不明原因流产的发病规律与生物学机制，还筛选出潜在干预靶点，在环境健康领域阐明了锌暴露全新的健康危害效应。

早期流产是妊娠期最常见的并发症。这不仅严重影响人类生殖健康、还极大破坏家庭幸福感。近年来，流产发病率仍呈逐年上升趋势。诱发流产的因素繁杂，但仍有约50%的流产病因无法明确，临床上将这类病例统称为不明原因流产（UM）。不明原因流产发病机制不明，已成为临床诊疗的重要瓶颈。

近年来，越来越多的证据表明环境有毒物质可能诱导UM，此外，锌（Zn）污染广泛存在于各种环境中。普通人群包括妊娠期女性，可通过饮食、饮用水、呼吸吸入等途径长期接触并蓄积高浓度锌。锌虽是人体必需微量元素，参与多种细胞生理过程，但过量锌暴露会对机体产生不良影响。流行病学研究表明：孕早期锌暴露水平偏高、尿液锌含量升高，与早产等不良妊娠结局风险增加密切相关。动物实验也证实，高锌暴露可损伤雄性小鼠生精细胞、增加精子畸形率，同时降低大鼠精子数量与活力。可释放锌离子的氧化锌纳米颗粒，会抑制卵泡发育、阻碍卵母细胞分化、损伤卵巢细胞，诱发不良妊娠结局，甚至对子代造成神经损伤。但迄今为止，过量锌暴露是否会诱发不明原因流产，尚无任何研究报道，亟待深入探究。

二硫化死亡是近年新发现的一种程序性细胞死亡方式，最初在肾癌细胞中被证实由过度二硫应激诱发，与坏死性凋亡、铁死亡、细胞凋亡等经典细胞死亡模式均不相同。其核心特征为：细胞胱氨酸过度摄入、NADP⁺/NADPH比值升高、肌动蛋白细胞骨架蛋白形成大量二硫键、肌动蛋白丝（F-actin）网络结构崩塌。SLC7A11（溶质载体家族7成员11）是关键的胱氨酸转运蛋白，在介导胱氨酸摄取、调控二硫化死亡进程中发挥核心作用。目前研究仅发现二硫化死亡与肝癌、膀胱癌、肺腺癌相关，但二硫化死亡是否参与流产发生、锌暴露能否激活二硫化死亡，仍属研究空白，亟需开展机制探索。

图形摘要（图源自Advanced Science ）

基于上述研究背景，本研究拟通过两组不明原因流产病例对照人群、氯化锌暴露小鼠模型、氯化锌暴露Swan71滋养层细胞模型，系统探究锌暴露、二硫化死亡与流产三者之间的关联、因果关系及分子机制。滋养层细胞是维持正常妊娠的关键细胞，Swan71细胞已被广泛用作流产机制研究的经典细胞模型。本研究最终证实：过量锌暴露可通过激活GATA1/METTL1/SLC7A11信号轴诱导二硫化死亡，进而引发流产。本研究不仅发现了锌暴露全新的健康危害效应，阐明了锌暴露诱发不明原因流产的原创发病机制与生物学机理，同时也为不明原因流产的临床干预提供了潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202514513