由于神经退行性疾病病理机制复杂，且需要清除的有害分子具有高度异质性，CAR免疫疗法在这一领域的应用面临重大挑战。尽管如此，诸多不确定因素之下，初步研究结果仍令人鼓舞，足以推动这一尚处极早期阶段的探索继续前行。这是巴塞罗那自治大学（UAB）的一个研究团队在发表于《Trends in Pharmacological Sciences》期刊的一篇综述中得出的结论。
CAR免疫疗法允许在实验室中设计免疫细胞，使其对致病分子具备极高的特异性。这种特异性是通过基因工程技术改造患者的免疫细胞实现的——让它们在其细胞膜上表达一种名为“嵌合抗原受体（CAR）”的合成蛋白。该受体能识别靶标分子，并激活表达该受体的细胞的免疫应答。经过改造的细胞还整合了不同的胞内信号传导模块，用于实现细胞活化与安全控制。
在这篇发表的文章中，UAB的研究人员梳理了迄今为止使用CAR平台治疗神经退行性疾病的试验，并分析了如何利用不同类型的免疫细胞（效应细胞）来调控关键过程——从清除阿尔茨海默病和帕金森病等疾病典型的毒性聚集物，到重建免疫平衡。
通过这项综述，他们明确了推进该研究所应遵循的基本原则：除了具备高选择性精准度之外，CAR疗法还应具备可编程性、作用持久性，并能在疾病演变的不同情境下实现可控调节。此外，这些疗法可以基于巨噬细胞、小胶质细胞和调节性T细胞（Tregs）等效应细胞来构建。
与肿瘤治疗中广泛使用的另一种效应细胞——T淋巴细胞（CAR-T疗法主要依托此类细胞治疗某些血液肿瘤和部分自身免疫病）相比，上述细胞类型更适合神经退行性疾病多因素、慢性的特点。
UAB生物化学与分子生物学系教授、生物技术与生物医学研究所研究员Salvador Ventura解释道：“在神经退行性疾病中，我们面对的不是一个简单而稳定的靶点抗原，而是一组异质性很强、不断演变的聚集物和未折叠蛋白。它们具有不同的构象、聚集状态和毒性，分布于大脑的不同区域和疾病的不同阶段。这些层层叠加的复杂性，使得我们研究CAR平台的治疗目标从‘根除’转向了‘受控调节’。”
控制CAR平台的激活与失活，正成为实现高精度免疫调节的关键因素。
IBB-UAB研究员、论文第一作者Giulia Pesce强调：“神经退行性疾病的渐进性特点要求CAR系统具备稳定而持久的功能，同时不在大脑中造成毒性积累——大脑对炎症的耐受度极低，而且其中的神经元损伤是不可逆的。”
为此，研究人员正在设计越来越多的带有逻辑门（受布尔运算原理启发，如“与门(AND)”“或门(OR)”“非门(NOT)”等）的控制系统。不过，这些系统在神经退行性疾病领域仍停留在概念阶段。相比之下，具有“开关”控制功能以及能够条件性分泌治疗分子的平台，目前看来是处理蛋白聚集物同时限制神经炎症和附带组织损伤的最合适架构。
另一个推动研究进步的关键问题是实现更高的分子精度——既使受体与聚集物的结合更稳固，又能更好地区分功能性聚集物与毒性聚集物。
作者还根据不同疾病阶段和不同治疗目标，提出了不同的效应细胞使用方案：(1)疾病早期：使用小胶质细胞和巨噬细胞，清除毒性聚集物，限制其积累与扩散；(2)疾病后期：使用调节性T细胞（Tregs）和小胶质细胞，促进免疫平衡，对抗炎症。
在更晚期的阶段，当单纯的聚集物清除策略已不足以奏效时，可以对搭载巨噬细胞和小胶质细胞的平台加装“可切换系统”，使其分泌免疫调节分子或靶向其他蛋白，从而抵消聚集物带来的损伤。
总体而言，尽管目前的临床数据还处于非常初步的阶段（主要来自体外细胞模型和小鼠模型），Salvador Ventura指出：“迄今为止的发现使基于CAR平台的免疫调节疗法越来越有希望用于治疗神经退行性疾病。”
他补充道：“我们看到，免疫细胞工程——例如最近一项基于星形胶质细胞的CAR疗法——可以打开一扇大门，让我们介入中枢神经系统中那些过去被认为难以甚至无法进行药物干预的过程。”
“如果我们能够在受体架构和CAR疗法的安全控制方面取得进展，就有可能将神经退行性疾病的治疗手段拓展到传统药理学的极限之外，在大脑中实施更高效、更持久的细胞干预策略。”
基于上述研究，未来CAR免疫疗法在神经退行性疾病中的临床应用可能朝以下几个方向突破：
(1)联合治疗策略：CAR工程细胞不仅可以直接清除毒性蛋白聚集物，还可以被设计成“药物递送平台”，在脑内局部释放抗炎因子（如IL-10、TGF-β）或神经营养因子（如BDNF），实现“一边清扫垃圾，一边修复环境”的双重功能。
(2)开关与远程控制：利用小分子药物或光遗传学、化学遗传学技术，医生可以在体外“遥控”脑内CAR细胞的活性——需要时激活，出现副作用或任务完成时立即关停，极大提升治疗安全性。
(3)靶向扩展：除了淀粉样蛋白和α-突触核蛋白，研究人员还在探索针对tau蛋白、TDP-43等其他神经退行性疾病相关病理蛋白的CAR设计，未来可能形成“模块化CAR库”，根据患者的具体病理类型“即插即用”。
(4)递送方式革新：由于血脑屏障的存在，静脉输注的CAR细胞难以进入大脑。目前正在开发的有创局部注射（如脑室内注射）、聚焦超声暂时开放血脑屏障辅助递送、以及鼻腔给药等途径，有望解决这一瓶颈。
(5)从肿瘤到脑病的经验迁移：肿瘤CAR-T疗法中遇到的“细胞因子风暴”“靶向非肿瘤毒性”等教训，可直接指导神经CAR疗法的设计。例如，通过设计“AND门”逻辑受体——只有同时识别两种不同的病理分子时才激活攻击——可极大降低误伤正常脑组织的风险。
总之，尽管从实验室到临床还有很长的路要走，但CAR平台为神经退行性疾病提供了一种超越传统小分子药物和大分子生物制剂的“活体药物”新范式。正如Salvador Ventura所言，这扇大门才刚刚打开。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Giulia Pesce et al, Programmable CAR immunotherapies for neurodegenerative proteinopathies, Trends in Pharmacological Sciences (2026). DOI: 10.1016/j.tips.2026.02.009.